长期暴露于环境空气污染与骨折风险和骨密度之间的关联：一项针对50万中国成年人的队列研究

《Journal of Hazardous Materials》：Associations of long-term exposure to ambient air pollution with fracture risk and bone mineral density: a cohort study of 0.5 million Chinese adults

　　

背景：关于空气污染对骨骼损害影响的证据仍然有限且尚无定论。本研究旨在探讨长期暴露于环境空气污染物与骨折风险和骨密度（bone mineral density, BMD）之间的单独及联合关联。方法：本研究纳入来自中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank, CKB）的490,172名基线时无骨折史的参与者，其中32,545人在第二次或第三次重复调查中接受了定量超声（quantitative ultrasound, QUS）跟骨骨密度测量。基于参与者所在社区的招募诊所地理位置，采用1×1 km分辨率网格，分配直径≤2.5μm（PM_2.5）、≤10μm（PM₁₀）、二氧化氮（NO₂）和暖季臭氧（O₃）的年均浓度。新发骨折事件定义为任何解剖部位的首次骨折，不包括最不可能由骨质疏松导致且最可能由严重创伤或癌症引起的骨折。采用时间变化Cox比例风险模型和线性混合模型，分别检验空气污染物暴露与新发骨折风险的单独关联，以及骨密度的纵向变化。采用主成分分析（principal component analysis, PCA）和基于分位数的g计算公式（quantile-based g-computation, QGC）评估空气污染物的联合效应及各污染物的相对贡献。进行中介分析以探讨骨密度在污染物与骨折风险关联中的潜在中介作用。结果：在中位随访12.0年期间，共发现15,614例骨折。长期暴露于PM_2.5和暖季O₃与任意骨折风险增加相关，浓度每增加10 μg/m³，风险比（hazard ratios, HRs）及95%置信区间（confidence intervals, CIs）分别为1.09（1.05, 1.13）和1.08（1.04, 1.12）。空气污染物主成分得分每增加一个单位，任意骨折的HR（95%CI）为1.08（1.03, 1.13）。PM_2.5对骨折风险升高的贡献最大（70%），其次是暖季O₃（30%）。较高水平的空气污染与较低的骨密度相关，主成分得分每增加一个单位，宽带超声衰减（broadband ultrasound attenuation, BUA）、声速（speed of sound, SOS）、刚度指数（stiffness index, SI）和T值分别降低0.263（95%CI: 0.220, 0.305）、0.265（0.225, 0.306）、0.299（0.264, 0.334）和0.311（0.274, 0.347）（以标准差为单位）。后三项骨密度指标的下降分别解释了污染物与骨折风险关联的5.80%至8.59%。解释：长期共同暴露于PM_2.5、PM₁₀、NO₂和暖季O₃与较低的骨密度和增加的骨折风险相关，骨密度降低可能是一个适度的部分中介因素。PM_2.5始终在空气污染物与骨折风险和骨密度的关联中贡献最大。研究结果表明，在老龄化人群中，遵循细颗粒物控制并加强污染物协同作用的管理，可能对促进骨骼健康发挥重要作用。

环境空气污染暴露与骨骼健康损害的关联：一项大规模中国成年人队列研究解读

骨质疏松性骨折约占所有骨折的67%，给公共卫生系统带来沉重负担。既往研究显示，吸烟、低体重和低体力活动等前五大可改变风险因素仅能解释中国男性和女性髋部骨折（最具典型性的骨质疏松性骨折）发病风险的44.3%和24.9%，提示尚存在其他可改变的风险因素亟待探索。体外和体内实验研究已表明，空气污染物可促进全身性炎症和氧化应激，这些过程可能干扰骨重塑过程并改变骨稳态。然而，基于人群的前瞻性队列研究证据仍然有限且结论不一致。例如，英国生物银行（UK Biobank）研究观察到PM_2.5、PM₁₀和NO₂暴露与临床骨折风险正相关，而韩国居民的较高暴露水平研究中未发现PM₁₀、NO₂或O₃与骨质疏松性骨折的关联。骨密度（bone mineral density, BMD）降低在骨质疏松性骨折发生中具有重要作用，但空气污染物与BMD的关联证据亦不充分，横断面研究结果混杂，纵向研究稀少，且尚无研究探讨BMD是否中介了空气污染暴露与骨折风险的关联。中国正面临高水平环境空气污染、高骨质疏松患病率和高骨折发生率的叠加负担。因此，利用中国慢性病前瞻性研究（China Kadoorie Biobank, CKB）的大样本人群数据开展本研究，旨在探讨长期暴露于环境空气污染物与骨折新发风险的单独及联合关联，并评估骨密度的潜在中介作用。

研究人员利用CKB队列数据开展了这项大规模前瞻性研究。研究对象为490,172名基线无骨折史的参与者，中位随访12.0年，共记录15,614例新发骨折。空气污染物暴露数据采用随机森林模型和四维时空深度森林模型进行估算，以1×1 km分辨率网格将2005年至2021年期间PM_2.5、PM₁₀、NO₂的年均浓度以及暖季（4月至9月）O₃水平分配至每位参与者。骨折结局定义为随访期间首次发生的任何解剖部位骨折，排除了最不可能由骨质疏松导致且最可能由严重创伤或癌症引起的骨折。BMD通过定量超声在第二次和第三次重复调查中测量跟骨获得，包含宽带超声衰减（broadband ultrasound attenuation, BUA）、声速（speed of sound, SOS）、刚度指数（stiffness index, SI）和T值四项指标。研究分析包含三部分：首先，采用时间变化Cox比例风险模型评估单个污染物暴露与新发骨折风险的关联，运用主成分分析（principal component analysis, PCA）构建污染物混合暴露指数评估联合效应，并使用分位数g计算（quantile-based g-computation, QGC）模型量化各污染物的相对贡献；其次，采用线性混合模型（linear mixed models, LMMs）评估污染物暴露与纵向BMD变化之间的关联；最后，采用中介分析研究BMD在污染物暴露与骨折风险关联中的中介作用。所有模型均广泛调整了人口统计学特征、生活方式、社会经济状况等多维混杂因素，并进行了多项敏感性分析和亚组分析。

在单个污染物Cox模型中，长期暴露于PM_2.5和暖季O₃均与任意骨折风险增加相关，浓度每增加10 μg/m³的风险比（hazard ratio, HR）及95%置信区间（confidence interval, CI）分别为1.09（1.05, 1.13）和1.08（1.04, 1.12）；PM₁₀和NO₂的线性关联未达到统计学显著性。在多种污染物模型中，空气污染物混合暴露的主成分得分与骨折风险呈正相关，得分每增加一个单位的HR（95%CI）为1.08（1.03, 1.13）。QGC模型结果显示，PM_2.5对骨折风险升高的贡献最大（70%），其次为暖季O₃（30%）。浓度-反应关系曲线显示，暖季O₃与任意骨折呈线性递增关系，而PM_2.5与混合污染物得分的关联呈非线性，表现为低暴露水平时陡增，中位数水平附近趋于平台期。亚组分析显示，使用固体燃料取暖或做饭且无通风设备的参与者，暖季O₃暴露的骨折风险更高。

在纵向BMD分析中，纳入14,550名在第二次和第三次重复调查中均有BMD测量数据的参与者。研究结果显示，PM_2.5、PM₁₀、NO₂以及污染物混合暴露主成分得分与所有四项BMD指标均呈负相关。空气污染物主成分得分每增加一个单位，BUA、SOS、SI和T值分别降低0.263（95%CI: 0.220, 0.305）、0.265（0.225, 0.306）、0.299（0.264, 0.334）和0.311（0.274, 0.347）个标准差。在多污染物模型中，PM_2.5是负向关联的主要贡献者（约40%），NO₂和暖季O₃贡献相当（各约25%），而PM₁₀的效应因与PM_2.5的强相关性而被减弱。中介分析纳入22,960名具有有效BMD数据的第二次重复调查参与者，结果显示SOS、SI和T值的下降分别解释了污染物混合暴露与骨折风险关联的8.59%、5.80%和5.81%，提示骨密度降低在空气污染致骨折风险中起到适度的部分中介作用。

在讨论部分，研究人员将本研究结果与先前文献进行了系统比较。本研究发现PM_2.5而非PM₁₀与骨折风险正相关，这可能归因于颗粒物的尺寸依赖性毒性，较小颗粒物具有更强的危害潜力。本研究新发现了暖季O₃与骨折风险之间的线性浓度-反应关系，为气态污染物长期暴露对骨折风险的不良效应提供了人群证据。在联合暴露的关联方面，PM_2.5是骨折风险和BMD降低的首要贡献物，与二次污染物（O₃和二次PM_2.5）由一次污染物经大气化学反应生成因而被认为对人体健康危害更大的认识相一致。研究还观察到，使用固体燃料的参与者暖季O₃相关骨折风险更高，可能与农村地区固体燃料不完全燃烧产生的高CO排放通过自由基生成促进NO氧化增强O₃形成有关。BMD中介效应仅约6%~9%，未解释的部分可能涉及代谢、肌肉、衰弱、跌倒及骨质量等通路，但中介效应的存在仍支持了污染物-BMD-骨折的通路。研究还总结了空气污染导致骨损害的四类潜在机制：低度全身炎症、氧化应激、内分泌干扰和维生素D缺乏。

本研究结论指出，长期共同暴露于PM_2.5、PM₁₀、NO₂和暖季O₃与骨折风险增加相关，且骨密度降低在其中可能发挥适度的部分中介作用。PM_2.5对骨折风险和骨密度关联的贡献始终最大，其次是暖季O₃对骨折风险的贡献和NO₂对BMD降低的贡献。该研究为空气污染暴露对人类骨骼健康的不良效应提供了重要新证据，强调了在老龄化人群中控制细颗粒物污染和关注污染物协同作用对于预防骨折和促进骨骼健康的重要性。该研究成果发表于《Journal of Hazardous Materials》。