《The Journal of nutrition, health and aging》：Effects of Konjac glucosylceramides on cognitive function in cognitively unimpaired older adults with subjective cognitive concerns: a randomized, double-blind, controlled pilot study
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目标：饮食来源的生物活性脂质可能有助于在阿尔茨海默病(AD)临床前期维持认知韧性。魔芋来源的葡糖神经酰胺(kGlcCer)传统上用于皮肤屏障支持，先前已被证明可降低基线淀粉样蛋白负担较低的个体的大脑淀粉样蛋白积累。然而，早期研究使用的认知测试灵敏度有限。本研究
目标：饮食来源的生物活性脂质可能有助于在阿尔茨海默病(AD)临床前期维持认知韧性。魔芋来源的葡糖神经酰胺(kGlcCer)传统上用于皮肤屏障支持，先前已被证明可降低基线淀粉样蛋白负担较低的个体的大脑淀粉样蛋白积累。然而，早期研究使用的认知测试灵敏度有限。本研究的目的是调查每日摄入kGlcCer是否能改善认知表现并影响存在主观认知困扰的认知未受损老年人的淀粉样蛋白相关生物标志物。
设计：一项为期24周的随机、双盲、安慰剂对照、平行组试验。
参与者：40名年龄60至80岁、自述记忆或认知功能出现主观衰退的认知未受损老年人被纳入并随机分配到研究组。
干预：参与者接受安慰剂或kGlcCer，剂量分别为1.8、3.6或5.4 mg/天，持续24周。
测量：使用韦氏记忆量表修订版(WMS-R)逻辑记忆I/II、韦氏成人智力量表第四版(WAIS-IV)编码和标准言语联想学习测试(S-PA)评估认知结局。使用血浆淀粉样蛋白-β(Aβ)复合生物标志物水平估计大脑淀粉样蛋白积累。
结果：在这项探索性先导试验中，kGlcCer摄入与若干认知测量的变化相关，尽管并非所有结局均观察到一致的组间优效性。中剂量组在WAIS-IV编码表现上较安慰剂组显著改善更明显。虽然在高剂量组中观察到若干测量指标的显著组内改善，如WMS-R逻辑记忆I/II评估的即时和延迟言语记忆，以及S-PA中无关词对学习，但这些结局未观察到一致的安慰剂校正组间差异。分层分析进一步显示，在基线淀粉样蛋白负担较低的高剂量参与者中，kGlcCer摄入可能与淀粉样蛋白相关生物标志物的有利变化相关。研究期间未观察到与kGlcCer摄入相关的安全性问题。
结论：这些探索性发现表明kGlcCer可能与选定认知领域和淀粉样蛋白相关生物标志物的变化相关。然而，本先导研究不足以确定疗效，需要更大规模、充分把握度的随机试验。
研究ID：UMIN000051463，注册日期：2023年3月7日。
本文解读的是一项探索性先导随机对照试验，旨在评估每日摄入魔芋来源的葡糖神经酰胺(kGlcCer)对存在主观认知困扰的认知未受损老年人认知功能及淀粉样蛋白相关生物标志物的影响。该研究论文发表于《The Journal of Nutrition, Health and Aging》。
从研究背景来看，痴呆是一组以认知和功能能力进行性下降为特征的临床综合征，其中阿尔茨海默病(AD)是最常见的病因，其生物学定义是脑内淀粉样蛋白-β(Aβ)沉积和tau蛋白过度磷酸化积累。纵向队列研究表明，这些病理改变在症状出现前数年乃至数十年即开始累积，此时个体虽认知正常，却已存在可被敏感测试检出的生物标志物证据和细微认知变化，这一阶段被称为临床前期。临床前期为干预提供了重要窗口，尤其是那些安全、可规模化且适合长期使用的策略。饮食是晚年认知功能的一个关键可修饰因素，富含多酚、类胡萝卜素、长链ω-3脂肪酸和特定脂质等生物活性成分的饮食模式与更健康的脑衰老相关。神经酰胺作为生物活性鞘脂，是皮肤屏障功能的重要成分，因而被广泛用于功能性食品。新近证据提示其可能具有神经认知相关性。研究人员在AD模型小鼠中发现，短期口服kGlcCer可降低海马和大脑皮质的Aβ负担并改善短期记忆；在人体探索性研究中，口服kGlcCer与低淀粉样蛋白亚组的淀粉样蛋白积累减少相关。然而，既往研究所用认知测试灵敏度有限，且未系统覆盖多个认知领域，因此研究人员开展了本研究，以探索每日摄入kGlcCer是否与认知功能变化及淀粉样蛋白相关生物标志物变化相关。
在研究方法方面，该试验为随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计，持续24周。参与者为来自日本北海道信息大学健康信息科学研究中心数据库的40名60至80岁存在主观认知衰退的认知未受损老年人，按性别、年龄、日本版蒙特利尔认知评估(MoCA-J)评分和血浆Aβ复合生物标志物进行分层区组随机化，分配至安慰剂组或kGlcCer 1.8 mg/天、3.6 mg/天、5.4 mg/天剂量组。认知功能通过韦氏记忆量表修订版(WMS-R)逻辑记忆I/II、韦氏成人智力量表第四版(WAIS-IV)编码分测验和标准言语联想学习测试(S-PA)进行评估。血浆Aβ
1-40、Aβ
1-42和淀粉样前体蛋白(APP)
669-711水平采用免疫沉淀-质谱法(IP-MS)检测，并计算Aβ复合生物标志物。统计方法采用独立样本t检验和配对t检验，名义p值<0.05视为探索性信号。
研究结果部分包含四个分标题：
**WMS-R**：逻辑记忆I和II分别评估即时和延迟言语情景记忆。结果显示，逻辑记忆I原始分在中等剂量组(p=0.017)和高剂量组(p=0.049)呈现显著的组内改善，高剂量组的百分位分亦有显著变化。逻辑记忆II原始分(p=0.023)和百分位分(p=0.024)在高剂量组显著增加。然而，各时间点的组间比较均无统计学显著差异。
**WAIS-IV**：编码分测验评估处理速度。中剂量组的编码原始分变化显著高于安慰剂组(p=0.038)，且该组的原始分(p=0.005)和量表分(p=0.004)均表现出显著的组内改善。低剂量组、高剂量组及安慰剂组未观察到显著的组内变化。
**S-PA**：相关词对学习未发现显著差异。在无关词对总分方面，高剂量组的变化显著高于低剂量组(p=0.023)，且高剂量组的组内改善显著(p=0.032)。在无关词对百分位分方面，高剂量组的变化显著高于安慰剂组(p=0.030)和低剂量组(p=0.026)，并呈现显著的组内增加(p=0.005)。但整体而言，安慰剂校正的组间差异有限且未形成一致模式。
**Aβ生物标志物**：总体分析中，各干预组与安慰剂组相比无统计学显著差异，但高剂量组显示出下降趋势。在预先设定的探索性分层分析中，基线Aβ复合生物标志物低于阈值(0.376)的参与者中，高剂量组较安慰剂组表现出显著更大的降低(p=0.049)。
讨论部分指出，本研究的发现属于探索性结果，由于样本量小，不能视为疗效证据。所用认知测试电池所涵盖领域与临床前期AD认知复合指标（如PACC）有一定重叠，但并非等价物，其敏感性尚未验证。针对Aβ复合生物标志物的功效分析估计，每组需约100名参与者才可能检测出显著差异。低基线淀粉样蛋白负担亚组中高剂量组的显著降低与先前研究一致，提示kGlcCer可能对早期淀粉样蛋白积累阶段更有益，但仍需充分把握度的前瞻性研究验证。机制方面，膳食植物鞘脂可被肠道酶水解为葡萄糖、脂肪酸和鞘氨醇碱基，其中一部分在肠细胞中被重新合成神经酰胺、葡糖神经酰胺和鞘磷脂，从而分布到全身。已有证据显示，kGlcCer衍生的鞘脂组分可穿过血脑屏障，调节神经过程。魔芋来源的神经酰胺还能诱导具有Aβ结合能力的神经元来源外泌体产生，促进Aβ清除；但本研究采用ELISA检测血清Aβ结合外泌体并未见组间差异，未来需更敏感的方法阐明该通路。安全性评估方面，24周干预期间未发现归因于试验食品的不良事件，各项临床实验室指标虽存在个别统计学差异，但均在临床正常范围内，因此研究人员认为每日摄入5.4 mg kGlcCer持续24周无安全性问题。研究结论为：这些探索性发现表明kGlcCer可能与选定认知领域和淀粉样蛋白相关生物标志物的变化相关；但本先导研究不足以确定疗效，需要更大规模、充分把握度的随机试验来确证。
