全民健康研究计划中的绝经：跨越社会人口学特征的电子健康档案与调查回复的描述性总结

《Menopause》：Menopause in the All of Us Research Program: a descriptive summary of electronic health record and survey response across sociodemographic characteristics

　　

**目标**：更年期是重要的生理转变，与健康结局（如心脏代谢性疾病）密切相关，但目前对该转变的理解仍存在差距，包括更年期时间和类型如何影响健康结局。针对中年女性（年龄=40-60岁）的大规模队列研究，包括"全民健康研究计划"（All of Us Research Program, AoURP），为在不同人群中利用多种数据模态研究更年期提供了机会。我们刻画了AoURP中与更年期相关的数据，重点关注年龄分布以及电子健康档案（EHR）诊断代码与问卷调查反应之间的一致性。

**方法**：我们在约396,000名AoURP女性参与者中分析了与更年期相关的调查问卷、EHR诊断代码和基因组数据。我们总结了跨数据源的更年期相关变量，评估了调查、EHR和基因组数据集之间的重叠情况，并描述了总体及不同社会人口学特征下的年龄分布。

**结果**：在约396,000名女性中，问卷反应捕获了约193,000条更年期观测，几乎是EHR诊断（约28,000条）的七倍，表明EHR数据存在未识别（under-ascertainment）现象。几乎所有（约99%）EHR中有更年期诊断的女性都在调查中报告了更年期。约有22,000名参与者具有重叠的更年期相关EHR、调查问卷和基因组数据。问卷年龄模式符合预期，绝大多数<40岁的参与者报告为绝经前状态，而>60岁者报告为绝经后状态。年龄>70岁的一小部分亚组（N≈1,700；4%）报告无更年期，提示可能存在反应或回忆偏差。EHR中的更年期代码主要集中在45岁之后，并在65岁时出现显著峰值。基于问卷的更年期年龄分布在不同社会人口学特征（如种族和血统）之间观察到适度差异。

**结论**：这些发现可为使用AoURP数据进行更年期研究时的抽样策略、效能计算、表型定义和研究设计提供参考。

更年期是女性生理中的重要且具有个体差异的转变，伴随显著激素变化（如卵泡刺激素升高和雌二醇降低）。虽然更年期是一个定义为"连续12个月未月经"的时点事件，但更年期过渡通常被分为三个阶段：绝经前、围绝经期和绝经后。尽管自然更年期发生的年龄因个体而异，但中位发生年龄约为51-52岁。年龄本身并不能确定更年期阶段或症状（如血管舒缩症状）的存在，但可作为一个用于分类的总体框架。此外，更年期与多种疾病和风险增加相关，最值得注意的是心血管和代谢性疾病以及骨质疏松症。

尽管更年期具有重要临床意义，但在建模临床结局时往往未将其纳入考量，限制了对更年期过渡相关症状变化、治疗反应或健康风险的评估。此外，更年期的测量常常不一致，存在缺失或不完整数据。这在电子健康档案（EHR）中尤为常见，在问卷调查中也可能出现。除了针对中年和更年期女性的小型金标准研究（如"全国女性健康研究"（SWAN））之外，像英国生物样本库（UK Biobank）这样的大规模公开队列，具备更年期信息和多模态数据，有助于规模化评估更年期在健康和疾病中的作用。"全民健康研究计划"（AoURP）——美国国家卫生研究院（NIH）的一项精准医学计划——提供了在大型、多样、公开、多模态的美国队列中研究更年期的独特机会。

AoURP的设计旨在在美国范围内捕获具有广泛社会人口学、地理和健康特征的参与者。在AoURP第8版（v8）数据集中，已有超过470,000名具有EHR数据的参与者（采集了约608,000份生物样本），目标是有超过100万参与者贡献包括EHR、问卷调查、基因组学、可穿戴设备和体格测量在内的多种多模态数据。AoURP在通过多种数据模态考察更年期状态和相关特征方面具有巨大潜力。由于其规模和跨遗传血统群体的多样性，AoURP在未来基因组学分析中可能尤为有用。一项基础的描述性分析可以为AoURP中未来的更年期研究提供支持，指导研究设计，并告知效能和抽样考量。

在更年期研究中需要考虑社会人口学特征，因为它们与更年期过渡的时间和症状严重程度相关。更年期过渡经历的差异可能由生物学（如基因组学）、环境、社会、经济和医疗保健可及性因素的综合驱动。既往研究表明，自报为黑人、西班牙裔、中东裔或多种族的女性更年期症状严重程度更高，而亚裔和南亚裔参与者的症状严重程度低于非西班牙裔白人。此外，更年期与不良健康结局之间的关系常因社会人口学特征（如种族、族裔、社会经济地位和生活方式因素）而异。重要的是，正如美国国家科学院、工程院和医学研究院（NASEM）的一份报告所明确指出的，作为社会人口学群体描述符的种族和族裔与遗传血统是不同的概念，尽管这些概念经常被混淆。因此，在大型队列研究中仔细评估和考量社会人口学与基因组学因素对于确保研究结论适用于具有不同背景的个体，并使分析反映真实世界的健康经验差异至关重要。

在此，我们呈现了AoURP受控层v8和v7数据集中跨问卷调查、EHR和基因组学模态以及社会人口学子群的更年期相关数据的综合描述性总结。具体而言，我们（1）报告了基于EHR和问卷调查的更年期描述指标的汇总统计；（2）评估了更年期描述指标与其他数据类型（包括基因组数据）的重叠情况；以及（3）评估了不同社会人口学因素下的更年期特征。总体而言，本研究可为使用AoURP数据进行更年期研究时的研究设计、假设生成、表型定义和建模策略提供参考。

**方法**

**"全民健康研究计划"（AoURP）**

AoURP是一个基于人群的队列研究，旨在支持美国国家卫生研究院（NIH）的精准医学发展，目标是在全美范围内招募100万或以上具有多样性的参与者。任何年龄≥18岁、居住在美国或美国属地且能够提供知情同意的成年人，均可通过340多个招募站点注册。通过研究人员工作台（Researcher Workbench），完成规定培训的批准研究人员可以获取去标识化的参与者层面数据。可获取的数据包括问卷调查、体格测量、电子健康档案、可穿戴设备数据、生物样本以及短读长全基因组测序（srWGS）数据。

EHR数据可供已提供额外同意的参与者使用。EHR数据由AoURP附属医疗机构提供，为便于研究用途而协调至观察性医疗结局合作伙伴关系（OMOP）通用数据模型（CDM），并随时间连续收集和更新。由于EHR记录最初是为临床诊疗收集的，可用的EHR数据的时长和完整性在不同参与者和医疗站点之间存在差异，不应被解读为完整的终身病史。

在此，我们分析了AoURP受控层数据集（v8用于正文，v7用于补充数字内容文件1和2）中年龄≥18岁、出生性别为女性（用于更年期相关分析）且有人口学数据的参与者。v8和v7数据集的访问日期为2025年9月18日。分析在数据模态特定的子集中（即问卷调查、EHR）根据数据可获得性进行。各数据模态的AoURP参与者样本量分别为：EHR数据N≈393,600（v7中N≈287,015），问卷调查数据N≈633,550（v7中N≈413,380），以及srWGS数据N≈414,830（v7中N≈245,390）（图1、补充图S1、补充数字内容文件1）。

图1 AoURP v8参与者中EHR、问卷和基因组数据的交集。维恩图展示了所有参与者（A）以及出生性别为女性的参与者中与更年期相关变量的参与者EHR、问卷和基因组数据的样本量交集。EHR Menopause组包括至少存在一个更年期（SNOMED 289903006）或绝经提前（SNOMED 373717006）SNOMED诊断代码的独特参与者。Survey Menopause组包括对"你的月经是否永久停止？"这一问题有过任何回答的参与者。Genetic Data (Sex = Female)组包括具有短读长全基因组测序（srWGS）数据的女性参与者。所有参与者计数均向上取整至最近的5的倍数。AoURP, "全民健康研究计划"；EHR, 电子健康档案。

我们使用结构化查询语言（SQL）、R统计编程语言（v4.4.0）和Python（v3.10.16）在AoURP工作台上（工作区："[VERSION 8]"和"[VERSION 7] Duplicate of Genetic Substructure in the All of Us Biobank"）以及tidyverse、bigrquery、scales和grid（作为基础R安装包的一部分）包完成了数据提取、清洗、描述性分析和数据可视化。正文中所有样本量≤20的数据均按照AoURP数据传播政策进行模糊处理，报告为"N ≤ 20"或"20"。此外，样本量>20的数据向上取整至最近的5的倍数，以防被推导出≤20的样本量。

**社会人口学变量**

AoURP社会人口学数据来自人口学数据（出生日期、族裔、种族和性别）以及基础问卷调查数据（教育水平："完成的最高年级或学年"和收入水平："所有来源的家庭年收入"）数据集。在某些分析中，我们将收入水平合并为更少的组别：≤35,000美元（<10k，>10k至25k，>25k至35k），35k至100k（>35k至50k，>50k至75k，>75k至100k），以及≥100k（>100k至150k，>150k至200k，>200k）。纳入更年期相关分析的参与者通过人口学问卷中的出生性别变量识别。遗传血统相似性组别来自AoURP计算并提供的srWGS基因组注释。简要而言，遗传血统分组是根据与人类基因组多样性计划和1000基因组参考群体的遗传相似性推断得出的，并使用Hail软件实现的主成分和随机森林分析生成。最终得出的类别包括非洲裔（AFR-like）、混血美洲裔（AMR-like）、东亚裔（EAS-like）、欧洲裔（EUR-like）、中东裔（MID-like）和南亚裔（SAS-like）分组。

**年龄变量计算**

我们将年龄计算为观察日期（EHR或问卷调查）与出生日期之差，然后将参与者分组为年龄四分位（Q1[19-41岁]、Q2[42-57岁]、Q3[58-69岁]和Q4[≥70岁]）以及更年期过渡年龄组（<40岁、40-60岁和>60岁）。如果单个参与者存在同一EHR诊断代码或问卷调查反应的多次观测，年龄根据最早的EHR代码或问卷调查反应观测日期计算。更年期过渡年龄组大致对应绝经前、围绝经期和绝经后阶段。这些年龄组的选取旨在尽可能捕获自然更年期的观测，因为自然更年期的年龄存在已知变异（中位约51-52岁）。年龄<40岁被视为绝经前，因为40岁之前发生自然更年期非常罕见（约占美国人口的~1%），通常是一个独特的临床实体。围绝经期是一个可变的阶段，可持续10年或更久，而60岁之后发生自然更年期极其罕见。因此，这些年龄分组预计能够捕获超过99%真正处于绝经前或绝经后状态的女性参与者，而围绝经组代表过渡状态的混合。无法访问个体AoURP研究参与者，且未进行绝经前、围绝经期或绝经后状态的临床确认。

**EHR更年期描述指标**

我们使用系统化的医学临床术语（SNOMED CT）词表定义了EHR更年期诊断代码，用以表示更年期的临床诊断及相关疾病。我们根据在AoURP EHR Conditions数据集中最早出现日期查询了与更年期相关的SNOMED代码，包括异常血管舒缩功能（SNOMED 70670009）、绝经期卵巢衰竭（237138004）、存在更年期（SNOMED 289903006）、绝经提前（SNOMED 373717006）、卵巢早衰（237788002）以及原发性卵巢功能不全（SNOMED 65846009）。此外，我们还总结了"存在更年期"（SNOMED 289903006）EHR代码在每个个体身上的出现次数。

**问卷调查更年期描述指标**

我们从AoURP整体健康基线问卷调查中嵌套的女性健康调查小节获取问卷调查更年期数据（相关引用链接中的详细描述），该调查是AoURP三大核心调查之一（"基础调查"、"生活方式调查"和"整体健康调查"）。我们在分析中纳入了所有可用的与更年期相关的调查问题。更年期调查变量作为离散自我报告的问卷调查反应进行分析，而非经过验证的症状诊断量表。由于怀孕相关问题与本分析无关，故未纳入。

在我们的分析中，相关的更年期结构化调查问题包括：
Q1："你的月经是否已永久停止？" 回答选项包括（"月经尚未停止"、"是的，我没有月经"、"是的，但我有激素诱导的月经"、"不确定"、"不愿回答"，或跳过问题）。
Q1.1（嵌套于Q1，针对回答"是的，我没有月经"和"是的，但我有激素诱导的月经"者）问题："你的月经为何停止？" 回答选项包括（"自然绝经 [更年期]，"、"手术 [全子宫切除术以移除子宫和/或卵巢切除术以移除卵巢]，"、"子宫内膜消融术 [移除子宫内壁]，"、"药物、化疗或放疗，"、"其他，"、"不确定，"、"不愿回答，"，或跳过问题）。
Q1.2（嵌套于Q1，针对回答"是的，我没有月经"、"是的，但我有激素诱导的月经"和"不愿回答"者）问题："你是否曾接受过全子宫切除术（即切除子宫或子宫腔的手术）？" 回答选项包括（"否，"、"是，"、"不确定，"、"不愿回答，"，或跳过问题）；以及（1.2.1——嵌套于Q1.2，针对回答"是"者）问题："手术时的年龄（年）："
Q1.2.2（嵌套于Q1.2，针对回答"否"、"不确定"或"不愿回答"者）问题："你是否曾切除过卵巢？" 回答选项包括（"否，"、"是，但仅切除一个卵巢或一个卵巢的部分，"、"是，两个卵巢都切除了，"、"是，但不确定是一个还是两个卵巢，"、"不确定，"、"不愿回答，"，或跳过问题）。
Q1.2.2.1（嵌套于Q1.2.2，针对回答"是，但仅切除一个卵巢或一个卵巢的部分"、"是，两个卵巢都切除了"或"是，但不确定是一个还是两个卵巢"者）问题："手术时的年龄（年）："

数据集创建
为创建合并的电子健康档案（EHR）和调查数据集，我们首先使用AoURP队列构建器识别了具有可用社会人口学数据的参与者。然后我们创建了第二个队列，包含任何EHR疾病编码或调查回答中与更年期相关数据的参与者。我们将社会人口学、调查和更年期EHR疾病数据集进行连接，将诊断编码编码为"1"（存在）或"0"（不存在），以生成合并数据集（即，对每个个体的各模态数据表的并集）。我们使用合并数据集计算了各社会人口学分层中临床EHR和调查衍生更年期变量的描述性统计。

来自EHR、调查和基因组学的更年期描述符的交集
为评估各数据源中更年期信息的重叠情况，我们检查了来自EHR诊断编码、调查回答和更年期过渡年龄组（<40岁、40-60岁和>60岁）的更年期变量组合。这些变量级描述符的定义见"EHR更年期描述符"和"调查更年期描述符"部分。我们还通过识别EHR、调查和基因组学数据集中共享的参与者，评估了更广泛的重叠模式。使用唯一参与者标识符，我们计算了以下情况的样本量：（1）所有女性性别的参与者（由出生时性别人口学变量定义），以及（2）具有女性性别且从这些来源获得更年期特异数据的参与者，包括EHR诊断（更年期存在 [SNOMED 289903006] 或过早绝经 [SNOMED 373717006]），以及对"你的月经是否已永久停止？"问题的调查回答。

描述性汇总统计的计算
为描述来自EHR诊断编码和调查回答的更年期相关变量的分布，我们计算了总样本量以及在总样本和各社会人口学分层中的中位数和四分位距（IQR）。

结果
调查回答识别出的更年期观察数量约为EHR数据的七倍
AoURP v8队列包含约N≈395,990名具有可用人口学数据的女性参与者（表1和表2，补充表S1-S2，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607）。在自我报告的调查回答中报告绝经的人数约为EHR诊断编码中的七倍（表3，补充表S3，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607；图1，补充图S1，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607）。共有约N≈192,655名参与者对调查问题回答了"是"，而只有约N≈27,975名参与者在EHR中至少有一个绝经诊断编码（N≈27,165例为更年期存在 [SNOMED 289903006]；N≈1,220例为过早绝经 [SNOMED 373717006]；N≈415例同时具有两个EHR编码）。几乎所有在EHR中被识别为绝经的个体也在调查中得到了识别（>99%，图1，补充图S1，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607）。

表1 AoURP队列中具有女性性别的参与者在社会人口学和更年期变量方面的样本量和年龄分布
年龄（年）摘要数据a 社会人口学分层组 N（占组比例）Q1 中位数 Q3 IQR
完整AoURP（性别=女性）395,990（100）35 50 63 28
年龄四分位数
Q1（19-41岁）141,645（36.0）26 31 36 10
Q2（42-57岁）113,140（28.7）46 50 54 8
Q3（58-69岁）90,380（23.0）60 63 66 6
Q4（≥70岁）48,370（12.3）72 74 78 6
年龄（更年期过渡）
<40岁 130,400（32.9）25 30 35 10
40-60岁 150,665（38.0）45 51 56 11
>60岁 114,925（29.0）64 68 73 9
教育水平（EL）
EL1（从未上学）480（0.1）48 60 69 21
EL2（小学1-4年级）2,980（0.8）48 58 67 19
EL3（小学5-8年级）7,615（1.9）43 53 63 20
EL4（小学9-11年级）17,990（4.5）34 47 57 23
EL5（高中12年级，GED）64,875（16.4）32 47 60 28
EL6（大学1-3年）11,1735（28.2）35 49 62 27
EL7（大学毕业生）96,515（24.4）33 49 62 29
EL8（高级学位）86,330（21.8）38 53 66 28
不愿回答，跳过 7,495（1.9）36 50 61 25
种族/族裔
西班牙裔或拉丁裔 74,905（18.9）30 42 55 25
非西班牙裔或拉丁裔 311,430（78.6）36 51 64 28
不愿回答，跳过 9,655（2.4）39 54 66 27
收入水平（IL）
IL1（<1万美元）44,220（11.2）30 43 56 26
IL2（1-2.5万美元）45,890（11.6）35 51 63 28
IL3（2.5-3.5万美元）31,495（8.0）31 46 63 32
IL4（3.5-5万美元）35,950（9.1）32 47 64 32
IL5（5-7.5万美元）47,140（11.9）35 50 65 30
IL6（7.5-10万美元）35,640（9.0）37 52 65 28
IL7（10-15万美元）41,910（10.6）38 51 63 25
IL8（15-20万美元）19,660（5.0）38 50 61 23
IL9（>20万美元）23,500（5.9）40 51 61 21
不愿回答，跳过 70,605（17.8）35 52 64 29
种族
美国印第安人/阿拉斯加原住民 5,120（1.3）32 44 56 24
亚裔 13,305（3.4）27 38 53 26
黑人/非裔美国人 59,250（15.3）36 50 60 24
中东/北非 1,905（0.5）29 40 56 27
多个族群 20,305（5.1）31 43 57 26
原住民夏威夷人/太平洋岛民 395（0.1）31 43 55 24
白人 22,4725（56.7）37 53 65 28
不愿回答，跳过 70,995（17.9）32 45 58 26
祖源（需要遗传数据）
非洲型（AFR-like）48,655（19.5）36 50 60 24
美洲型（AMR-like）51,745（20.7）30 43 56 26
东亚型（EAS-like）6,325（2.5）28 40 57 29
欧洲型（EUR-like）139,595（55.8）39 56 67 28
中东型（MID-like）820（0.3）28 40 56 28
南亚型（SAS-like）2,945（1.2）26 36 50 24
更年期
EHR（过早绝经或更年期存在）b 27,975（占所有女性的7.1% [N=395,990]）59 65 70 11
调查（任何原因的"是"）c 192,655（占所有女性的48.7% [N=395,990]）54 61 69 15
调查自报全子宫切除术年龄 50,915（占所有女性的12.9% [N=395,990]）35 41 48 13
调查自报卵巢切除年龄 25,375（占所有女性的6.4% [N=395,990]）35 42 50 15

对于教育水平和收入水平，"不愿回答"和"跳过"回答被合并。对于种族/族裔，"以上都不是"、"不愿回答"和"跳过"回答被合并。对于种族，"未指定"、"以上都不是"、"不愿回答"和"跳过"回答被合并。根据AoURP数据发布政策，参与者计数≤20的报告为"N≤20"。所有其他参与者计数四舍五入到最接近的5的倍数。
AoURP，All of Us Research Program（全部为你研究项目）；EHR，电子健康档案；EL，教育水平；IL，收入水平；IQR，四分位距；N，参与者数量；Q1，第一四分位数；Q3，第三四分位数。
a年龄汇总统计包括Q1、中位数、Q3和IQR，由出生日期和人口学基本调查日期计算得出；更年期描述符的年龄由出生日期和EHR或调查中最早观察日期计算得出。
bEHR更年期诊断编码：过早绝经（SNOMED 373717006）或更年期存在（SNOMED 289903006）。
c调查更年期：对"你的月经是否已永久停止？"问题回答"是"的参与者（不论原因）。

表2 具有女性性别的AoURP参与者在自我报告的种族和种族/族裔交叉方面的样本量

种族/族裔（N） | 种族 | 西班牙裔或拉丁裔（占行总数比例） | 非西班牙裔或拉丁裔（占行总数比例） | 总数（占列总数比例）
---|---|---|---|---
美国印第安人/阿拉斯加原住民 | 1,440（28.1） | 3,680（71.9） | 5,120（1.3）
亚裔 | 415（3.1） | 12,890（96.9） | 13,305（3.4）
黑人/非裔美国人 | 1,290（2.2） | 57,965（97.8） | 59,255（15.3）
中东/北非 | 150（7.9） | 1,760（92.1） | 1,910（0.5）
多个族群 | 3,105（15.3） | 17,200（84.7） | 20,305（5.3）
原住民夏威夷人/太平洋岛民 | 50（12.7） | 345（87.3） | 395（0.1）
白人 | 7,130（3.2） | 217,595（96.8） | 224,725（58.2）
跳过 | 61,340（99.97） | N≤20（0.03） | N≤61,360（15.9）

根据AoURP数据发布政策，参与者计数≤20的报告为"N≤20"。所有其他参与者计数四舍五入到最接近的5的倍数。同时跳过种族和种族/族裔问题的参与者样本量为N≈9,655。
AoURP，全部为你研究项目；N，参与者数量。

表3 AoURP中具有女性性别的参与者基于调查和EHR衍生的更年期诊断描述符的变量级数据

| 调查问题 | 调查回答 | N（%）a |
|---|---|---|
| 总数（四舍五入后的月经停止回答总和） | | 360,745 |
| 你的月经是否已永久停止？ | 是，没有 | 188,660（52.3） |
| | 是，但月经由激素诱导 | 3,995（1.1） |
| 总"是"（四舍五入后的"是"回答总和） | | 192,655（53.4） |
| | 月经尚未停止 | 149,840（41.5） |
| | 不确定 | 9,600（2.7） |
| | 不愿回答 | 5,055（1.4） |
| | 跳过 | 3,595（1.0） |
| 总数（四舍五入后的停止原因回答总和） | | 196,150 |
| | 停止原因 | |
| | 自然绝经 | 107,860（55） |
| | 手术 | 60,575（30.9） |
| | 其他 | 7,100（3.6） |
| | 药物治疗 | 7,210（3.7） |
| | 子宫内膜消融术 | 5,620（2.9） |
| | 跳过 | 2,920（1.5） |
| | 不确定 | 3,695（1.9） |
| | 不愿回答 | 1,170（0.6） |
| 总数（四舍五入后的全子宫切除术回答总和） | | 210,810 |
| 全子宫切除术史 | 否 | 135,800（64.4） |
| | 是 | 68,355（32.4） |
| | 跳过 | 2,940（1.4） |
| | 不愿回答 | 1,885（0.9） |
| | 不确定 | 950（0.5） |
| | 无匹配概念 | 880（0.4） |
| 总数（四舍五入后的卵巢切除回答总和） | | 210,810 |
| 卵巢切除史 | 是，两个都切除 | 33,175（15.7） |
| | 是，部分（切除部分） | 14,360（6.8） |
| | 是，不确定 | 1,135（0.5） |
| 总"是"（四舍五入后的"是"回答总和） | | 48,670（23.1） |
| | 否 | 153,860（73） |
| | 跳过 | 3,155（1.5） |
| | 不确定 | 3,125（1.5） |
| | 不愿回答 | 2,000（0.9） |

| EHR疾病 | SNOMED编码 | N（%）a |
|---|---|---|
| 更年期总数（至少有一个更年期存在 [289903006] 或过早绝经 [373717006] 编码的参与者） | | 27,975 |
| 更年期 | 更年期存在（289903006）b | 27,165（97.1） |
| | 具有1个编码的个体 | 10,275（37.8） |
| | 具有2个编码的个体 | 7,100（26.1） |
| | 具有3个编码的个体 | 2,750（10.1） |
| | 具有4个编码的个体 | 2,485（9.1） |
| | 具有5个编码的个体 | 960（3.5） |
| | 具有>1个编码的个体 | 16,890（62.2） |
| | 具有>5个编码的个体 | 3,605（13.3） |
| 过早绝经（373717006）c | | 1,220（4.4） |
| 卵巢衰竭总数（四舍五入后的卵巢衰竭EHR诊断编码总和） | | 4,845 |
| 卵巢衰竭 | 原发性卵巢衰竭（65846009） | 4,785（98.8） |
| | 早发性卵巢衰竭（237788002） | 40（0.8） |
| | 更年期卵巢衰竭（237138004） | N≤20（0.4） |
| 血管舒缩症状 | 异常血管舒缩功能（70670009） | N≤20 |

调查数据包括自我报告的月经史、绝经原因和手术史。EHR数据由更年期相关的SNOMED疾病编码定义。
AoURP，全部为你研究项目；EHR，电子健康档案；N，参与者数量；SNOMED，系统医学命名法。
a根据AoURP数据发布政策，参与者计数≤20的报告为"N≤20"；所有其他参与者计数四舍五入到最接近的5的倍数。EHR诊断描述符标签与AoURP数据集中所表示的SNOMED CT源词汇表匹配。%表示每个调查问题或EHR疾病类别中的总数比例。
b计数包括同时具有过早绝经（SNOMED 373717006）编码的个体。
c计数包括同时具有更年期存在（SNOMED 289903006）编码的个体。

表3和补充表S3（补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607）总结了更年期描述符的嵌套调查回答和EHR观察数据。对于调查问题"你的月经是否已永久停止？"，大多数参与者选择了"是，没有"或"是，但激素诱导"（约53%，N≈192,655），或"月经尚未停止"（约42%，N≈149,840）。模棱两可的回答较少（合并"不确定"、"不愿回答"和"跳过"的N≈18,250；约5%）。调查中的手术史回答较为常见（约31%，N≈60,575）。在报告"是"的任何"卵巢切除史"的个体中（N=48,670），两个卵巢都切除最为常见（N≈33,175；约68%），部分切除（约30%）或不确定的切除（约2%）较少见。在EHR中，绝经诊断经常对同一个体重复记录（N≈16,890例有>1个编码，而N≈10,275例仅有单个编码）。在卵巢EHR编码中，原发性卵巢衰竭（SNOMED 65846009）（N≈4,785）占几乎所有卵巢衰竭观察数据（>99%），表明卵巢衰竭使用了单一的SNOMED概念。血管舒缩症状相关诊断编码几乎完全不存在于结构化EHR数据中，异常血管舒缩功能（SNOMED 70670009）仅有N≤20例观察数据，突显了绝经症状级别记录的重大差距。

EHR中绝经记录不足不太可能由绝经类型的差异来解释
为评估EHR编码和调查回答之间的一致性，我们识别了最可能已绝经的女性参与者（年龄>60岁）的10种最常见的更年期描述符组合（表4）。由于EHR更年期编码的参与者数量较少，10种最常见的调查/EHR组合中有8种不包括EHR中识别的绝经。在最常见的调查组合"自然绝经"（非手术）且可能伴随EHR更年期存在（SNOMED 289903006）的约N≈53,505名参与者中，仅有约N≈9,565名（约17.9%）有EHR编码表明更年期存在（SNOMED 289903006）（表4，图2，补充图S2，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607）。对于同时报告手术绝经且全子宫切除术和卵巢切除的调查回答（"是，两个都切除"、"是，部分"或"是，不确定"）的参与者，具有相同比例的EHR编码表明更年期存在（SNOMED 289903006）（18.1%；N≈3,335/18,405）（表4，图2，补充图S2，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607）。这表明EHR中缺乏绝经记录可能反映了系统性的记录不足，而非绝经类型差异或数据源之间的信息不一致。我们还注意到，表4中识别出的调查回答组合在临床上是合理的，例如良性疾病的常见手术做法（如子宫肌瘤切除子宫术）、保留卵巢的子宫切除术，以及为预防高遗传风险癌症而单独切除卵巢。有三种调查组合可能代表发生在自然绝经后的手术，其中调查回答列出"自然绝经"并伴随全子宫切除术且卵巢切除回答为"是"（N≈2,980），仅有全子宫切除术（N≈1,470），或仅有部分卵巢切除（N≈1,975）（表4，图2，补充图S

S2，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607）。表4 在EHR数据和调查数据中，60岁以上女性参与者中绝经反应的十种最常见组合

总体健康、女性健康调查问卷问题和回答 | EHR SNOMED编码 | N | "月经停止" | "停止原因" | "子宫切除术" | "切除卵巢"
--- | --- | --- | --- | --- | --- | ---
绝经存在（289903006） | 43,940 | 是，无 | 自然绝经 | 无 | 无 | 无
| 11,580 | 是，无 | 手术 | 无回答 | 是，双侧 | 无
| 9,565 | 是，无 | 自然绝经 | 无 | 无 | 是
| 6,625 | 是，无 | 手术 | 是 | 无 | 无
| 2,980 | 是，无 | 自然绝经 | 是 | 是，双侧 | 无
| 2,615 | 是，无 | 手术 | 是 | 是，部分/分段 | 无
| 2,465 | 是，无 | 手术 | 是 | 是，双侧 | 是
| 1,975 | 是，无 | 自然绝经 | 无 | 是，部分/分段 | 无
| 1,905 | 月经未停止 | NA（未停止） | 无回答 | 无回答 | 无
| 1,470 | 是，无 | 自然绝经 | 是 | 无 | 无

所有参与者人数均向上取整至最近的5的倍数。绝经存在（SNOMED 289903006）EHR诊断；调查回答关于"您的月经是否已永久停止？"、"您是否曾做过子宫切除术，即切除子宫的手术？"以及"您是否曾切除过卵巢？"的问题以及绝经过渡年龄类别。

EHR，电子健康档案；N，参与者人数；NA，不适用；SNOMED，医学系统命名法。

打开多媒体模式 图2

打开多媒体模式 AoURP v8中调查数据和EHR数据的绝经分类年龄分布。直方图（1年区间）显示了出生性别为女性的参与者中，调查回答（回答了"您的月经是否已永久停止？"问题）（左侧面板）与EHR绝经状态（SNOMED绝经存在诊断编码[SNOMED 289903006]）（右侧面板）的分布，分别为（A）调查绝经原因（"月经停止原因"），（B）调查"子宫切除术史"状态，以及（C）调查"卵巢切除史"状态。灰色虚线表示绝经过渡年龄范围（40-60岁）。样本量≤20的按照AoURP数据发布政策被隐藏并报告为"20"。所有其他参与者人数均向上取整至最近的5的倍数。AoURP，全美国人研究计划；EHR，电子健康档案。

EHR、调查和基因组数据的重叠凸显了综合分析的潜力

为评估利用大型基因组AoURP资源研究绝经的潜力，我们确定了拥有EHR、调查和基因组（srWGS）数据中绝经变量的参与者交集（图1，补充图S1，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607）。在有基因组数据的女性参与者中（N≈250,075），约9%（N≈23,615）拥有绝经EHR数据，而约99%拥有绝经调查回答（N≈247,110）。因此，约9%拥有基因组数据的女性参与者同时拥有EHR和调查绝经数据。两两数据模态比较也凸显了各来源中缺乏绝经相关数据的女性参与者数量。在v8版本中，在有绝经调查数据的参与者中（N≈367,510），N≈120,400没有srWGS数据，N≈339,440没有结构化EHR绝经记录。在有srWGS数据的参与者中（N≈250,075），N≈2,965没有调查绝经数据，N≈226,460没有结构化EHR绝经记录（图1）。在v7版本中观察到类似模式，拥有结构化EHR绝经记录的参与者远少于拥有绝经调查数据或srWGS数据的参与者（补充图S1，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607）。在各个社会人口学亚组中，由于EHR中绝经信息有限，三方交集的样本量小于仅来自调查的绝经变量（补充图S3A、S4A，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607）。

调查中的绝经和年龄模式

在回答调查问题"您的月经是否已永久停止？"为"是"的女性参与者中（N≈192,655），大多数人将绝经归因于自然原因（N≈107,860；约56.0%）。约31%提及手术，而约7%报告药物治疗或子宫内膜消融（表3，补充表S3，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607；图2，补充图S2，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607）。在绝经调查问题"您的月经是否已永久停止？"中回答"是，无"的女性参与者（中位数=61岁，Q1=54，Q3=69；N≈188,660）通常比整体AoURP女性队列（中位数=50岁，Q1=35，Q3=63；N≈395,990）年龄更大，而回答"是，但有激素"的女性（中位数=35岁，Q1=27，Q3=46；N≈3,995）则更年轻（表1和表3，补充表S1和S3，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607）。报告"是，无"的参与者中，年龄<40岁的很少（4.6%，n≈8,615），大多数年龄在40-60岁（42.0%，n≈79,265）或>60岁（53.0%，N≈100,785），与生物学预期基本一致。同样，"自然绝经"且无子宫切除术和卵巢切除的在>60岁组（59.9%，N≈55,740）和40-60岁组（39.6%，N≈36,800）中最常见，在<40岁者中罕见（0.5%，n≈440）（补充数字内容2中的补充表S4和S5，http://links.lww.com/MENO/B608）。

EHR和调查来源的绝经数据年龄分布存在差异

与调查绝经"是"回答所观察到的钟形年龄分布不同，EHR绝经数据的年龄分布较为平坦，大多数数据出现在50至80岁之间。值得注意的是，EHR绝经诊断在65岁时出现急剧峰值，提示可能存在报告伪影（图3中的面板C和G；补充图S5-S11中的面板C；补充图S12，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607）。为评估这种模式是否可由医疗保险或联邦医疗保险覆盖解释，我们按保险类型检查了年龄分布（图4）。我们还观察到在Medicare人群中，无论是整个EHR数据集（0.08%-4.6%）还是拥有绝经编码的个体中，人数均出现明显增加，尽管报告医疗保险类型的样本量明显较小（即仅约1/10的回答率，N≈28,305），这限制了我们判断Medicare覆盖是否解释了65岁时绝经EHR编码峰值的能力（图4）。

打开多媒体模式 图3

打开多媒体模式 AoURP v8中按自我认同种族和族裔的年龄分布。直方图（1年区间）按自我认同种族（A-C）和族裔（E-G）分别展示了所有女性参与者（A、E）、绝经调查回答（对"您的月经是否已永久停止？"问题回答"是，无"与"否"）（B、F）以及绝经调查回答（对"您的月经是否已永久停止？"问题回答"是，无"）与EHR绝经（SNOMED绝经存在诊断编码[SNOMED 289903006]）（C、G）的分布。所有女性中调查与绝经一般分类比较的海盗图按自我认同种族（D）和族裔（H）显示。（B、C、F和G）中的灰色虚线表示绝经过渡年龄范围（40-60岁）。样本量≤20的按照AoURP数据发布政策被隐藏并报告为"20"。所有其他参与者人数均向上取整至最近的5的倍数。AoURP，全美国人研究计划；EHR，电子健康档案。

打开多媒体模式 图4

打开多媒体模式 AoURP v8中按医疗保险存在与否及类型的年龄分布。直方图（1年区间）按医疗保险存在与否（A-C）和类型（D-F）分别展示了女性参与者的分布：绝经调查（对"您的月经是否已永久停止？"问题回答"是，无"）与EHR（SNOMED绝经存在诊断编码[SNOMED 289903006]）（A、D），调查绝经状态（对"您的月经是否已永久停止？"问题回答"是，无"与"否"）（B、E），以及按医疗保险类型分组的整体EHR数据与EHR绝经（C、F）。灰色虚线表示绝经过渡年龄范围（40-60岁）。样本量≤20的按照AoURP数据发布政策被隐藏并报告为"20"。所有其他参与者人数均向上取整至最近的5的倍数。AoURP，全美国人研究计划；EHR，电子健康档案。

按绝经和社会人口学特征的年龄分布

调查问题"您的月经是否已永久停止？"回答"是"与"否"的年龄分布符合预期，在所有分析的人口学特征中，绝经"是"回答的年龄较大，"否"回答的年龄较小（图3中的面板B、D、F和H；补充图S5-S11中的面板B和D，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607）。由于年龄是在调查时记录而非绝经时记录，这种一般年龄分布的一致性尤为重要。一些女性参与者在超出生物学合理范围的年龄仍报告未经过绝经（例如，N≈1,725 [4%]的>70岁女性回答了绝经调查问题[N≈39,065]）（图3B中的示例），表明可能存在回答偏差。绝经调查年龄分布的形状在大多数社会人口学亚组间无显著差异（图3，补充图S5-S11，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607）。在某些亚组中观察到微小偏移。例如，自我认同白人种族的绝经参与者（图3D，补充图S5D，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607）、自我认同非西班牙裔或非拉丁裔族裔（图3H，补充图S5H，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607）或具有欧洲样遗传祖源组（补充图S6-S7，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607）的个体略年长于其他种族、族裔和祖源组。然而，在整体女性AoURP样本中也观察到相似的年龄差异，提示这些模式可能主要反映整体样本的潜在年龄分布而非绝经特异性效应（图3中的面板D和H，补充图S5中的面板D和H，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607，补充图S6-S7中的面板D，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607）。支持这一观点的是，女性欧洲样遗传祖源组样本有N≈139,595人（约占拥有遗传祖源数据女性的56%），中位年龄为56岁，而其他遗传祖源组样本量较小且中位年龄较年轻（非洲样=50岁，混合美洲样=43岁，东亚样=40岁，中东样=40岁，南亚样=36岁）（表1，补充表S1，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607）。同样，自我认同白人女性参与者中，大多数也报告非西班牙裔或非拉丁裔族裔，总体样本量更大且中位年龄略高于其他种族和族裔组（表1-2，补充表S1-S2，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607）。我们还总结了参与者报告的手术绝经年龄。子宫切除术年龄由N≈50,915名参与者报告（中位数=41岁，Q1=35，Q3=48；IQR=13），卵巢切除年龄由N≈25,375名参与者报告（中位数=42岁；Q1=35，Q3=50；IQR=15）（表1，图5）。总体而言，这些手术绝经年龄分布集中在中年期，支持了这些变量在调查数据中表征手术绝经相关历史的效用。当按种族分层调查报告的子宫切除术年龄和卵巢切除年龄时（图6A、C），我们观察到亚洲族和中东或北非族组的自我报告子宫切除术年龄和卵巢切除年龄略高，而按自我认同族裔分层的自我报告子宫切除术年龄和卵巢切除年龄差异微小（图6B、D）。我们还观察到东亚样、中东样和南亚样遗传祖源组的手术绝经年龄（子宫切除术和卵巢切除）中位数略高于其他组（补充图S13A、S14A，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607），以及跨教育和收入水平的调查报告手术绝经年龄无显著差异（补充图S13B-C、S14B-C，补充数字内容文件1，http://links.lww.com/MENO/B607）。

打开多媒体模式 图5

打开多媒体模式 AoURP v8中调查自我报告的手术绝经年龄分布（子宫切除术史和卵巢切除史）。直方图（1年区间）显示了自我报告年龄回答的调查（A）"子宫切除术年龄"和调查（B）"卵巢切除年龄"问题的女性参与者的分布。样本量≤20的按照AoURP数据发布政策被隐藏并报告为"20"。所有其他参与者人数均向上取整至最近的5的倍数。AoURP，全美国人研究计划。

打开多媒体模式 图6

打开多媒体模式 AoURP v8中按自我认同种族和族裔的调查自我报告手术绝经年龄分布（子宫切除术史和卵巢切除史）。小提琴图显示了自我报告年龄回答的调查"子宫切除术年龄"问题按自我认同种族（A）和族裔（B）以及自我报告年龄回答"卵巢切除年龄"按自我认同种族（C）和族裔（D）的女性参与者分布。样本量≤20的按照AoURP数据发布政策被隐藏并报告为"20"。所有其他参与者人数均向上取整至最近的5的倍数。AoURP，全美国人研究计划。

讨论

在此，我们呈现了AoURP队列中绝经描述符的全面表征。我们总结了绝经相关的EHR诊断编码、女性健康对绝经问题的回答（来自AoURP"总体健康"调查的一个子章节）以及与可用基因组数据的重叠。了解AoURP中绝经数据是如何记录和表征的，可为未来研究绝经状态与健康结局之间的关系提供信息。我们的研究结果展示了在大型、社会人口学多样化的队列中使用调查和EHR数据识别和描述绝经状态的复杂性。

此外，我们的研究还突出了在电子健康记录（EHR）和调查数据中系统性地记录绝经状况方面存在改善机会。AoURP数据集在绝经研究方面的一个关键局限在于，无论是调查问卷还是EHR中都缺乏自然绝经年龄这一信息，而这是一个除了绝经状况之外应该被记录的重要变量。自我报告的调查回复所捕捉到的绝经观察数据（约为EHR诊断代码单独捕捉量的7倍）远远超过后者。EHR中绝经记录数与调查中绝经记录数之间的巨大差异与既往研究结果一致，这些研究表明EHR往往缺乏对绝经状况的完整记录，即使在经历绝经症状或接受治疗的人群中也是如此。在AoURP内部，EHR中绝经状况的报告不足似乎并不因调查问卷中记录的绝经类型（如自然绝经与手术绝经）而有所不同。虽然识别AoURP EHR中绝经状况报告不足的贡献因素并非我们研究的核心，但报告不足可能归因于以下因素：记录实践不一致、因与绝经无关的疾病就诊、以及在EHR中缺乏正式的绝经诊断（除非与药物疗法或手术相关，以满足保险和计费需要），此前已有相关论述。所观察到的绝经经历多样性对于未来研究自然绝经、手术绝经和药物诱导绝经的下游健康风险具有重要意义，因为绝经状况对心血管和代谢健康以及其他健康结果均具有影响。当手术发生在绝经之前时，个体可能经历不同的绝经方式，或者尽管月经周期停止，却可能不认为自己是绝经的。在设计未来的AoURP绝经研究时，应仔细考虑结构化EHR数据中绝经状况报告不足的问题。相反，调查问卷中关于绝经问题的应答率明显更高，因此将为未来以绝经为重点的分析提供更大的统计效力。我们基于调查数据的发现与既往研究结果一致，即来自调查的自我报告绝经描述可以比EHR记录更为全面地记录，并提供有关个体绝经经历的细微差异信息。我们同样观察到，EHR和调查数据中对常见绝经症状的结构化记录都较为有限（例如：具体症状如潮热；非特异性症状如睡眠障碍、情绪变化、关节疼痛）。这一局限性并非AoURP所独有，由于缺乏对常见绝经症状（如血管舒缩症状）的充分诊断编码选项，该问题在广泛EHR数据集中均有观察。样本量在不同社会人口学亚组之间的差异，包括总体样本中的种族和遗传祖源，可能影响了调查和EHR中绝经信息分布的观测结果。虽然我们展示了总体模式，但部分亚组的较小样本量要求在解读时保持谨慎，尤其是在评估年龄分布或进行跨亚组比较时。最终，在此研究所考察的各种背景下（如族裔、种族）所观察到的绝经特征差异或趋势均属于描述性结果，可能反映了AoURP女性队列的总体人口学特征，而非绝经本身的特定方面。重要的是，AoURP队列中的社会人口学代表性也可能受到其他因素的影响（如临床站点地理位置、医疗资源获取障碍以及参与生物医学研究的意愿）。我们提供了跨数据类型的绝经描述符汇总统计数据，突出了AoURP中进行超越单一数据源所能提供的整合多模态分析的机会。值得注意的是，当与EHR数据交叉时，样本量明显更小。与绝经相关的EHR和调查变量与基因组数据之间的重叠支持了未来基因组学和精准医学研究，其中将绝经状况与基因组变异整合可以推进对基因组和环境因素影响绝经时间、症状及其他健康结果的理解。未来，研究人员可以利用这一多模态AoURP资源设计基于社会人口学信息的研究，旨在理解绝经与基因组学之间复杂的关联。

潜在临床价值

本工作具有潜在的临床价值，因为它表明在结构化EHR数据中，相对于自我报告的调查数据，绝经数据通常存在报告不足的情况，这可能影响在研究和临床环境中对绝经相关数据的识别。通过在AoURP的EHR和调查数据中（以及未来其他研究中）纳入绝经年龄而非仅记录绝经数据观察时间来更好地表征绝经状况，可以改善绝经数据研究，支持针对绝经与其他中年健康结果关联分析进行更准确的人口学分层，并指导未来关于绝经相关健康轨迹的遗传和社会人口学影响因素的研究。这些发现最终可能有助于改善大规模生物样本库研究和一般EHR数据中绝经数据的报告，并为未来包含绝经数据的观察性和转化研究提供采样策略参考，从而最终改善所有人群的健康公平性。

结论

我们对AoURP中绝经描述符的全面总结为研究人员设计基于AoURP数据的绝经研究奠定了基础。本研究提供了关于可用绝经变量、各社会人口学亚组和子群的样本量，以及EHR、调查和基因组数据类型之间重叠情况的见解。未来研究可以在此基础上进一步探索与绝经相关的临床结果（如心血管和代谢健康），并可结合基因组数据。通过明确绝经信息在AoURP数据集中的记录充分和代表性良好的方面以及不足之处，我们的发现可以指导研究人员设计具有足够统计效力且社会人口学代表性充分的未来研究。更广泛地说，这些发现为改善大型综合性全国队列中绝经研究数据可访问性、质量和互操作性的持续努力作出了贡献，这些队列代表了美国人口的多样性特征。这些发现也有助于促进跨EHR、调查和基因组数据类型以及AoURP内所有社会人口学亚组中绝经状况数据记录和收集的改进。