中枢介导的疼痛特征预测早期炎症性关节炎中的持续性疼痛：一项为期 2 年的前瞻性研究

《PAIN》：Centrally mediated pain features predict persistent pain in early inflammatory arthritis: a 2-year prospective study

　　

炎症性关节病（IA）患者常报告疼痛，而这些疼痛未必与活动性炎症相关。我们此前已经证实，在新诊断的IA患者中，有相当大比例的患者表现出中枢介导疼痛的特征。在本前瞻性研究中，我们随访了同一IA队列2年，追踪炎症/非炎症机制对疼痛的相对贡献。我们使用了患者报告结局测量（PROMs）、临床数据（包括超声）和标准化定量感觉测试。采用混合效应回归模型分析纵向关联。我们共招募66例患者。在6、12和24个月时，分别有62%、57%和49%的个体报告持续性疼痛（数字评分量表≥3）。使用因子派生的复合评分，基线及纵向炎症与后续疼痛不相关（b ?0.05，P = 0.87），而较高的中枢介导疼痛标志物则预示疼痛减轻程度更低（b 1.41，95%，P < 0.001）。中枢介导疼痛的基线PROMs（纤维肌痛严重程度平均边际效应[AME]：0.94，P < 0.001；painDETECT AME：1.03，P < 0.001）及心理健康（如广泛性焦虑障碍-7 AME：1.08，P < 0.001）是持续性疼痛的最强预测因子。基线斜方肌压力疼痛阈值（PPT）和条件性疼痛调制（CPM）疼痛检测阈值（PDT）效应表现出中等关联（斜方肌PPT AME：?0.51，P = 0.054；CPM PDT效应AME：?0.49，P = 0.051），而疼痛时间汇总（AME：0.09，P = 0.756）和CPM疼痛耐受阈值效应（AME：?0.01，P = 0.964）则无显著关联。在我们的队列中，持续性疼痛与根据PROMs评估的较高基线及纵向中枢介导疼痛评分相关，而非与关节超声评估的炎症相关。在IA中，早期识别和治疗中枢介导疼痛的特征可能有助于改善疼痛相关结局。

1. 引言
约30%的炎症性关节病（IA）患者存在持续性且难以忍受的疼痛，并一致将其报告为超过其他症状（包括疲劳、肿胀和僵硬）的主要关注问题。该疼痛与身体残疾以及参与社会活动和劳动力能力的降低密切相关，并与心理痛苦（包括抑郁和焦虑）以及较差的治疗依从性和结局密切相关。对IA中疼痛机制缺乏理解导致镇痛方法无效，包括阿片类药物处方增加和免疫抑制治疗的过度升级，给医疗系统带来额外负担。在已确诊的IA中，持续性疼痛源于持续炎症与非炎症不良适应过程之间复杂的相互作用。越来越多的证据表明，即使不存在炎症，疼痛也可能持续存在，和/或疼痛水平可能与炎症程度不相关。我们近期进行了一项系统综述，证据表明多达42%的IA患者报告疼痛敏化和神经病理性样疼痛，提示滑膜炎以外的外周和/或中枢神经系统感觉加工失调参与其中。与正常个体相比，IA患者非关节压力疼痛阈值的测量显示更广泛的疼痛敏感性，进一步支持了这一参与。尽管对IA中疼痛问题的认识日益加深，但针对疾病诊断后疼痛及其轨迹的研究仍然有限。这一知识空白是一个问题，因为疾病的早期阶段可能为镇痛干预提供关键的窗口机会。我们近期招募了一组新诊断IA的患者，所有患者数字评分量表疼痛评分均≥3。我们通过临床评估、患者报告结局、肌肉骨骼超声以及包括压力疼痛阈值和条件性疼痛调制（CPM）的定量感觉测试来评估他们的疼痛。尽管外周关节炎症活动，但相当一部分患者还表现出提示中枢介导疼痛加工的特征（即纤维肌痛标准、根据painDETECT问卷的神经病理性样疼痛，以及低于健康人群的疼痛检测阈值平均CPM效应）。在本研究中，我们以这些此前报告的基线发现作为结果基础，对真实世界IA队列中与不同疼痛表型相关的特征进行纵向分析。具体而言，我们随访同一批患者24个月，在基线之外分别于6、12和24个月进行评估，以前瞻性研究炎症与非炎症（即提示外周与中枢介导）疼痛的演变贡献。我们的目标是识别与IA患者群体中持续性疼痛相关的特征轨迹，包括通过临床、心理和感觉评估（结合疾病活动度、生活质量、心理健康状态和疼痛特征）得出的结果。

2. 方法

2.1. 研究设计与伦理批准
"炎症性关节病的疼痛表型及其潜在机制"（PUMIA）研究是一项单中心前瞻性观察研究，旨在调查IA患者的疼痛机制。新诊断IA的患者被招募（尽可能在诊断后立即），并在6、12和24个月进行随访。所有参与者均提供了书面知情同意，研究获得了Bromley研究伦理委员会和健康研究管理局的伦理批准（REC参考编号：21/LO/0712）。

2.2. 参与者招募与评估
招募标准包括：在0至10分的量表中报告总分数字评分量表（NRS）疼痛评分≥3、经临床医生诊断为外周炎症性关节病、且症状在12个月内发作。患者在诊断后尽可能早地入组研究。完整的招募标准见补充材料（补充数据S1，https://links.lww.com/PAIN/C559）。在基线访视及12个月时，参与者接受面对面评估，包括：（1）疼痛与生活质量评估：0至10分NRS评分（前24小时内总体疼痛和受累最严重关节疼痛）以及肌肉骨骼健康问卷（MSK-HQ）用于生活质量评估；（2）临床炎症性疾病活动度：高分辨率肌肉骨骼超声（HRUS：评估14个关节的功率多普勒活动[Pd]）、C反应蛋白（CRP）、28-TJC、28-SJC和DAS28-CRP；（3）心理痛苦及提示中枢介导疼痛的特征：患者报告结局测量（PROMs）包括抑郁评估的患者健康问卷-9（PHQ-9）、焦虑评估的广泛性焦虑障碍-7（GAD-7）、躯体症状负担评估的患者健康问卷-15（PHQ-15）、2016年美国风湿病学会（ACR）修订的2010年纤维肌痛改良诊断标准（包括广泛疼痛指数[WPI]和症状严重程度量表[SSS]，纤维肌痛严重程度为WPI和SSS评分之和）以及painDETECT问卷（一种神经病理性样疼痛的经验证筛查工具，由于症状谱相似，常作为识别中枢介导疼痛的替代指标）；（4）压力疼痛阈值及动态定量感觉测试（QST），包括疼痛时间汇总（TSP）和条件性疼痛调制（CPM），均按照先前报道的方案进行（方案详见补充数据S1，https://links.lww.com/PAIN/C559）。在6和24个月时，参与者完成远程随访，包括疼痛评分和PROMs（MSK-HQ、PHQ-9、GAD-7、PHQ-15、纤维肌痛标准和严重程度以及painDETECT）。

2.3. 样本量计算
样本量基于以下假设：在诊断时，外周炎症性疼痛将占主导地位，但随着病程进展，非炎症性（假定中枢介导的）疼痛机制将为部分患者的疼痛体验做出贡献。基于在招募可行性和从炎症驱动疼痛表型转变为推断的非炎症中枢介导疼痛表型人数比例估计的精确性之间取得可接受的平衡（根据文献预计为30%），计算出目标样本量为60例，其中95%CI的最大宽度为±12.8%。尽管相对较宽，但我们认为这是一个可行的招募数量，并结合使用连续评分提供额外的背景信息（在二元变量之外），这是可接受的。

2.4. 统计分析
所有数据以均值±标准差（SD）表示。绝对参考数据（按年龄、性别和部位匹配，MDT、MPT和WUR为手背，压力疼痛阈值[PPT]为鱼际）用于通过z变换 = (参与者值 ? 对照组均值) / 对照组SD 将个体参与者的测试结果正常化。z值超出±1.96被视为极端值，落在健康人群95%范围之外。

2.4.1. 疼痛轨迹
连续结局的纵向变化（包括疼痛、炎症指标、中枢介导疼痛指标以及心理健康和生活质量）使用线性混合效应回归模型分析，包含随机截距以考虑参与者随时间重复测量。时间被纳入作为虚拟编码分类固定效应，以估计时间点特定的边际均值及95%置信区间。所使用的方法允许在缺失随机假设下纳入至少有一次结局评估的参与者，条件是模型中包含与缺失相关的变量。时间点之间的成对比较采用Bonferroni校正。对于二元结局（如报告疼痛≥3的比例），使用混合效应logistic回归，模型得出随时间的预测概率。为便于在不同量表上测量的变量之间的时间变化进行直接比较，所有连续变量均标准化至基线值。对每个变量，计算基线的均值和SD，并在每个后续时间点计算z值：(x ? 基线均值) / 基线SD。鉴于我们拥有众多测量指标，我们使用探索性因子分析（主因子法）生成2个复合评分：一个复合评分从炎症相关变量（DAS28-肿胀关节计数、C反应蛋白、评估者总体评估和HRUS-Pd评分）中提取，另一个从中枢介导疼痛相关变量（painDETECT、纤维肌痛严重程度、PHQ-9和右侧斜方肌压力疼痛阈值）中提取。先验决定将TSP和CPM排除在此复合之外，因为这些测量推断特定的神经生理过程，而我们希望捕捉剩余变量所涵盖的更广泛临床表型。炎症相关与中枢介导疼痛相关复合评分与疼痛残余变化之间的关系使用单独的线性混合效应模型检查，包含参与者随机截距，以疼痛为结局变量。这些模型控制了前一时间点的复合炎症或中枢介导疼痛复合评分、先前疼痛、年龄、性别和时间。

2.4.2. 持续性疼痛的预测因子
对6、12和24个月时存在和不存在临床相关疼痛（NRS ≥ 3）的参与者的基线特征，使用双侧独立样本t检验进行比较。对每个变量，我们报告均值差异（95% CI）并使用Cohen's d（95% CI）报告效应量。效应量采用标准阈值解释：0.2（小）、0.5（中）和0.8（大）。随后使用探索性混合效应线性回归模型检查基线预测因子（因子派生的中枢和炎症复合评分以及个体基线变量）是否与后续疼痛相关，考虑重复测量并包含时间×预测因子交互项。每个预测因子所解释的疼痛方差使用Nakagawa's边际R2量化，计算方法为在包含年龄、性别、时间和随机参与者截距的基线模型中加入预测因子后的边际R2增量。所有分析中，P值 < 0.05被认为具有统计学意义。分析使用Stata V17.0（StataCorp, College Station, TX）和R Studio（R版本4.5.0，2025-04-11）进行。

3. 结果

3.1. 研究队列与随访完成情况
在我们此前已发表的61例患者基线队列基础上，由于基线数据发表时仍在持续招募，本研究样本量为66例。平均年龄50岁，56%为女性，种族多样（表1）。大多数被诊断为类风湿关节炎（表1）。诊断后平均时间为1.2个月。基线时，患者存在活动性疾病（平均DAS28-CRP 3.9）和检查±MSK超声下的活动性滑膜炎（65例≥1个活动关节）。平均总体疼痛评分为5.4/10，67%和62%的患者抑郁和焦虑筛查阳性。20%至30%的患者符合广泛疼痛、纤维肌痛及根据painDETECT问卷可能的神经病理性样疼痛标准。对于QST，平均而言，关节部位PPT低于斜方肌（P < 0.05）。平均TSP为1.9，平均CPM效应低于健康个体（CPM对疼痛检测阈值[PDT]的效应为2.6，对疼痛耐受阈值[PTT]的效应为3.4）（表1、补充表S1，https://links.lww.com/PAIN/C559）。研究期间随访率可接受，61例（92%）参与者完成至少一次随访评估。

6个月时53名参与者（80%）有数据，12个月时58名（88%），24个月时57名（86%）。失访参与者在基线的DAS28压痛关节计数和PHQ-9评分高于完成24个月随访者（补充表S7，https://links.lww.com/PAIN/C559）。

表1 队列（n = 66）的选定基线特征。
特征 | 数值（n = 66）
人口统计学特征
年龄（年，均值±标准差；范围）：50（15；19-86）
女性，n（%）：37（56）
种族，n（%）
白人英国人：36（55）
黑人或黑人英国人：11（17）
亚洲人或亚洲英国人：9（14）
其他：10（15）
疾病特征
诊断，n（%）
类风湿关节炎：54（82）
银屑病关节炎：10（15）
脊柱关节炎：2（3）
诊断时间，月，均值±标准差：1.2（2.2）
肌肉骨骼超声
≥1处灰阶阳性、≥1处功率多普勒阳性或≥1处骨关节受累，n（%）：65（99）
心理健康
GAD-7，均值±标准差：7.4（6.0）
任何焦虑（≥5），n（%）：41（62）
PHQ-9，均值±标准差：8.3（6.3）
任何抑郁（≥5），n（%）：44（67）
PHQ-15，均值±标准差：8.9（5.3）
任何躯体症状（≥5），n（%）：53（80）
疼痛
全身疼痛（NRS 0-10），均值±标准差：5.4（2.1）
受累关节疼痛（NRS 0-10），均值±标准差：5.1（2.5）
广泛疼痛和纤维肌痛特征
广泛疼痛指数（WPI），均值±标准差：5.6（2.8）
WPI ≥ 7，n（%）：21（32）
纤维肌痛（2016年ACR标准），n（%）：15（23）
纤维肌痛严重程度（WPI + SSS），均值±标准差：10.9（4.9）
压痛-肿胀关节计数差≥7，n（%）：15（23）
神经病理性样疼痛
painDETECT，均值±标准差：12.7（7.7）
可能为神经病理性样（≥19），n（%）：15（23）
定量感觉测试，均值±标准差
TSP比率：1.9（1.2）
CPM疼痛检测阈值效应（kPa）：2.6（8.3）
CPM疼痛耐受阈值效应（kPa）：3.4（6.7）

完整的人口统计学特征、疾病特征和附加测量指标见补充表S1，https://links.lww.com/PAIN/C559。

ACR，美国风湿病学会；CPM，条件性疼痛调控；GAD-7，广泛性焦虑障碍量表；GS，灰阶；NRS，数字评分量表；PD，功率多普勒；PDT，疼痛检测阈值；PHQ-15，患者健康问卷-躯体症状；PHQ-9，患者健康问卷-抑郁；PTT，疼痛耐受阈值；SJC，肿胀关节计数；SSS，症状严重程度量表；TSP，时间性疼痛总和；WPI，广泛疼痛指数。

3.2. 24个月时49%的参与者疼痛持续存在

基线时，所有参与者均报告持续疼痛≥33'3?。在6个月、12个月和24个月时报告持续疼痛≥3的比例分别为62%（95%CI：48-74%）、57%（95%CI：44-69%）和49%（95%CI：36-61%）（图1）。值得注意的是，在两年随访期内，25%的参与者疼痛未改善或加重。疼痛评分变化显示个体差异较大（均值-2.2，标准差3.1；范围-9至+7）。具体而言，平均疼痛评分从基线的5.4（SD 2.1）降至6个月时的4.1（2.8）、12个月时的3.7（2.8）和24个月时的3.1（3.1）。使用混合效应线性回归模型，基线与6个月之间的疼痛减少具有统计学意义（P < 0.01）。后续连续时间点之间的进一步逐渐减少未达到统计学显著性（图1）。根据painDETECT问卷，在24个月时，36%的患者（95%CI：25-49%）报告当前疼痛≥3，41%（95%CI：29-54%）报告平均疼痛≥3，59%（95%CI：46-71%）报告过去4周内最严重疼痛≥3（图1）。使用混合效应逻辑回归模型，总体疼痛≥3的可能性随时间下降：6个月时64%（95%CI：52-77%），12个月时57%（95%CI：44-70%），24个月时50%（95%CI：37-63%）。这些逐渐减少未达到统计学显著性。

打开多媒体内容
图1. 打开多媒体内容
早期炎症性关节炎患者疼痛轨迹随时间的变化。该图显示24个月内报告持续疼痛（0-10数字评分量表评分≥3）的参与者百分比。左面板显示总体疼痛；右面板显示painDETECT问卷在各时间点的最严重、平均和当前疼痛评分。虽然总体疼痛有所改善，但49%的患者继续报告临床相关疼痛。各时间点总人数：基线（n = 66），6个月（n = 53），12个月（n = 58），24个月（n = 57）。误差条代表95%置信区间。

3.3. 24个月内炎症性和中枢介导的疼痛标志物轨迹

3.3.1. 炎症标志物和患者报告的中枢介导疼痛及心理健康结果测量指标改善

纵向变化的模型估计显示炎症特征改善（CRP -4.90；DAS28-SJC -1.70；EGA -12.60）以及反映中枢介导疼痛特征（纤维肌痛严重程度 -2.71；painDETECT -2.71）和心理健康（GAD-7 -2.31；PHQ-9 -1.66；PHQ-15 -1.93）的患者报告结果测量指标（PROMs）改善（图2，补充表S2，补充表S3，https://links.lww.com/PAIN/C559）。肌肉骨骼健康问卷评分显著改善（+10.29），超过最小临床重要差异2?。疲劳显示非显著减少（-4.37）。

打开多媒体内容
图2. 打开多媒体内容
24个月内中枢介导疼痛、心理健康和炎症指标的模型化轨迹。图表显示12个指标在4个领域中的估计边际均值（±95%置信区间）：中枢介导疼痛（橙色）、心理健康（蓝色）、炎症（绿色）和生活质量（紫色）。结果源自以时间为固定效应和参与者ID为随机截距的混合效应线性回归模型。每个面板显示0、6、12和24个月时的预测结果值。中枢介导疼痛标志物随时间减少：painDETECT评分从基线的12.7显著降至24个月时的10.0，所有随访点与基线相比均有模型化减少（24个月时P = 0.014）。纤维肌痛严重程度评分从基线的10.9降至24个月时的8.2，所有时间点均有显著减少（P = 0.031至P < 0.001）。斜方肌PPT z评分随时间保持稳定，基线与12个月之间无显著变化（P = 0.904）。心理健康评分随时间减少：PHQ-9从8.3降至6.6，在12个月和24个月时均有显著减少（P = 0.016和P = 0.034，分别为）。GAD-7从基线的7.4降至24个月时的5.1，在6个月时（P = 0.021）和24个月时（P < 0.001）均有显著减少。PHQ-15从8.9降至6.9，所有时间点均显著低于基线（所有P < 0.05）。炎症标志物减少：CRP水平从基线的9.5 mg/L降至12个月时的4.6 mg/L（P = 0.001）。DAS28-SJC从2.4降至0.7（P < 0.001），EGA从43.2降至30.6（P < 0.001）。肌肉骨骼超声（HRUS PD）评分从9.1降至7.3，但无统计学显著性（P = 0.096）。生活质量（QoL）指标显著改善，MSK-HQ评分从基线的29.0增至24个月时的39.3（P < 0.001）。然而，疲劳评分从46.7小幅非显著性减少至42.3（P = 0.30）。

CRP，C反应蛋白；DAS28-SJC，28关节肿胀关节计数疾病活动度评分；EGA，评估者总体评估；FM，纤维肌痛；GAD-7，广泛性焦虑障碍量表；HRUS，高分辨率超声；MSK-HQ，肌肉骨骼健康问卷；PHQ-9，患者健康问卷-抑郁；PHQ-15，患者健康问卷-躯体症状；RTPPT，右侧斜方肌压力疼痛阈值。

3.3.2. 关节敏感性改善，但中枢介导疼痛的定量感觉测试标志物未变化

关节PPT纵向变化的模型估计值增加（目标关节PPT 0.72，右手腕0.87，左手腕0.64），表明外周关节敏感性降低。斜方肌PPT（右侧斜方肌0.02，左侧斜方肌-0.002）以及平均TSP或CPM效应（TSP 0.95，CPM PDT效应2.13，CPM PTT效应-0.86）无显著变化（补充表S3，https://links.lww.com/PAIN/C559）。

3.4. 中枢介导疼痛特征，而非炎症特征，与疼痛改善较少相关

52%（95%CI 33-70）持续疼痛（≥3/10）的个体在12个月时无炎症（任何关节无功率多普勒信号）。如图3所示，尽管基线炎症相似且炎症减少程度相当，但24个月时持续疼痛的个体在所有时间点均有持续较高的中枢介导疼痛PROMs水平（图3）。24个月时持续疼痛与疼痛缓解参与者的改变病情治疗相当（csDMARD 93%对97%；bDMARD/tsDMARD 25%对21%），而持续疼痛者的镇痛药和阿米替林使用在整个随访期间持续较高（补充表S5和S6，https://links.lww.com/PAIN/C559）。使用综合评分并对24个月内的疼痛残差化变化进行建模（即，控制既往疼痛），先前时间点的炎症与后续疼痛无关（b= -0.05，95%CI -0.67至0.56，P = 0.87）。然而，先前时间点的中枢介导疼痛与相对于既往水平预期的高于预期疼痛强且持续相关（b = 1.41，95%CI 0.83-1.99，P < 0.001），与中枢介导疼痛与疼痛改善较少相关的发现一致。这些关系在所有时间点均观察到（炎症：6个月：b = 0.20，95%CI -0.59至0.99，P = 0.62；24个月：b = -0.34，95%CI -1.11至0.44，P = 0.39；中枢介导疼痛：6个月：b = 1.59，95%CI 0.83-2.36，P < 0.001；12个月：b = 1.23，95%CI 0.44-2.02，P = 0.002；24个月：b = 1.39，95%CI 0.59-2.20，P = 0.001）。

打开多媒体内容
图3. 打开多媒体内容
按24个月疼痛结局分层的临床指标轨迹。图表显示24个月时低疼痛（NRS < 3）与持续疼痛（NRS ≥ 3）参与者随时间的平均评分（±95%CI）。24个月时有疼痛者在疾病过程中持续报告疼痛，而无痛者已减少其疼痛。持续疼痛组持续具有更高的纤维肌痛严重程度和心理痛苦水平，但两组炎症（DAS28-SJC）减少程度相当。DAS28-SJC，28关节肿胀关节计数疾病活动度评分；FM，纤维肌痛；NRS，数字评分量表。

3.5. 持续疼痛的基线预测因子

3.5.1. 中枢介导疼痛和心理健康的基线患者报告结果测量指标，而非炎症指标，预测持续疼痛

6个月、12个月和24个月时疼痛≥3的个体持续具有更高的基线中枢介导疼痛和心理健康标志物，包括疲劳（6个月：d = -1.08，P = 0.001；12个月：d = -0.85，P = 0.002；24个月：d = -0.74，P = 0.007）、painDETECT（6个月：d = -1.04，P = 0.001；12个月：d = -0.96，P < 0.001；24个月：d = -1.28，P < 0.001）和纤维肌痛严重程度（6个月：d = -1.02，P = 0.001；24个月：d = -0.74，P = 0.007，尽管12个月时无显著性：d = -0.48，P = 0.073）。他们还具有更差的心理健康，包括GAD-7（6个月：d = -0.84，P = 0.005；12个月：d = -0.83，P = 0.003；24个月：d = -0.83，P = 0.003）、PHQ-15（6个月：d = -1.11，P = 0.001；12个月：d = -1.08，P < 0.001；24个月：d = -0.82，P = 0.003）和PHQ-9（6个月：d = -0.98，P = 0.001；12个月：d = -0.67，P = 0.014；24个月：d = -0.53，P = 0.05），以及更差的MSK-HQ生活质量（6个月：d = 0.84，P = 0.005；24个月：d = 0.79，P = 0.004，尽管12个月时无显著性：d = 0.27，P = 0.32）。在疼痛≥3者与无痛者之间，人口统计学变量、症状持续时间或炎症指标无一致的基线差异（补充表S4，https://links.lww.com/PAIN/C559）。

使用综合评分，基线炎症与后续疼痛无关（b = 0.05，95%CI -0.50至0.59，P = 0.87），而基线中枢介导疼痛与较高后续疼痛强且持续相关（b = 1.32，95%CI 0.83-1.82，P < 0.001）。这些关系在所有时间点均观察到（炎症：6个月：b = 0.24，95%CI -0.56至1.04，P = 0.56；12个月：b = -0.19，95%CI -0.94至0.56，P = 0.62；24个月：b = -0.37，95%CI -1.12至0.38，P = 0.33。中枢介导疼痛：基线：b = 0.92，95%CI 0.25-1.59，P = 0.007；6个月：b = 1.81，95%CI 1.04-2.58，P < 0.001；12个月：b = 1.19，95%CI 0.47-1.92，P = 0.001；24个月：b = 1.46，95%CI 0.73-2.19，P < 0.001）。每个综合评分对解释方差贡献的相对贡献强化了这些发现：将炎症综合评分添加到仅含协变量的模型（年龄、性别和时间）中，边际R2增加1.2%（从14.5%增至15.7%），而添加中枢介导疼痛综合评分使边际R2增加14.8%（从14.5%增至29.3%）。

包含复合指标的综合模型解释了随后疼痛30.5%的方差（边际R2）。在单独考察各变量时，中枢介导疼痛的患者报告结局（PROMs）（painDETECT和纤维肌痛严重程度）、躯体症状负担（PHQ-15）以及心理困扰（PHQ-9和GAD-7）是随后疼痛的最强预测因子，均表现出较大且一致的关联性。这些测量指标各自在年龄、性别和时间之外，独立地为疼痛方差解释增加了10.8至16.6%。压痛点与肿胀关节计数差显示出较小但显著的效应（表2）。

表2 随后疼痛的标准化基线预测因子

预测因子 | 平均边际效应（AME）（每1 SD） | 95% CI | P | 边际R2（增加值）*
---|---|---|---|---
心理健康与躯体症状 | | | |
PHQ-15 | 1.23 | 0.78至1.69 | <0.001 | 15.8%
疲劳（VAS） | 1.15 | 0.74至1.56 | <0.001 | 16.6%
GAD-7 | 1.08 | 0.64至1.53 | <0.001 | 14.0%
PHQ-9 | 1.01 | 0.54至1.47 | <0.001 | 12.0%
与中枢介导疼痛相关的特征 | | | |
painDETECT | 1.03 | 0.61至1.45 | <0.001 | 13.1%
纤维肌痛严重程度 | 0.94 | 0.49至1.38 | <0.001 | 10.8%
压痛-肿胀关节计数差 | 0.58 | 0.08至1.08 | 0.023 | 4.2%
斜方肌PPT（右侧） | -0.51 | -1.02至0.01 | 0.054 | 3.0%
CPM PDT效应 | -0.49 | -0.97至0.00 | 0.051 | 5.0%
CPM PTT效应 | -0.01 | -0.52至0.50 | 0.964 | 2.1%
TSP比值 | 0.09 | -0.47至0.65 | 0.756 | 0.4%

来自混合效应线性回归模型的结果，显示各预测因子对疼痛的平均边际效应（AMEs），以每个预测因子增加1 SD表示。模型已调整年龄和性别，通过随机截距处理重复测量。正的AME表示随后疼痛更高；负的AME表示随后疼痛更低。预测因子按领域分组。P<0.05的单元格以粗体阴影显示。
*基线边际R2（仅协变量——年龄、性别和时间）= 14.5%。

CPM，条件性疼痛调制；FM，纤维肌痛；GAD-7，广义焦虑障碍量表；PDT，疼痛检测阈值；PHQ-9，患者健康问卷9-抑郁；PHQ-15，患者健康问卷15-躯体症状；PPT，压力疼痛阈值；PTT，疼痛耐受阈值；RTPPT，右侧斜方肌压力疼痛阈值；TJC-SJC diff，28关节压痛减肿胀关节计数；TSP，疼痛时间总和。

3.6. 基线定量感觉测试指标与持续性疼痛的关联微弱且不一致

在6个月和24个月时疼痛≥3的个体，其基线关节PPT与疼痛未达标的个体相比无显著差异（6个月：d=0.20，P=0.48；24个月：d=0.54，P=0.05）。12个月时存在持续性疼痛的个体关节PPT较低（d=0.56，P=0.04）。6个月时存在持续性疼痛的个体基线右手腕PPT较低（d=0.65，P=0.036），但在12个月（d=0.16，P=0.581）和24个月（d=0.33，P=0.245）时则无此差异。左手腕PPT在6个月（d=0.45，P=0.141）和12个月（d=0.12，P=0.682）时均无显著差异，但在24个月时存在持续性疼痛的个体其PPT较低（d=0.59，P=0.043）。

在6个月、12个月和24个月时疼痛≥3的个体，其基线TSP（6个月：d=-0.01，P=0.977；12个月：d=-0.44，P=0.133；24个月：d=-0.38，P=0.195）或基线CPM PTT（6个月：d=-0.32，P=0.263；12个月：d=-0.33，P=0.218；24个月：d=0.16，P=0.553）与无疼痛的个体相比无差异。6个月和12个月时疼痛≥3的个体基线CPM PDT效应与无疼痛的个体无差异（6个月：d=-0.10，P=0.736；12个月：d=0.07，P=0.807），但24个月时存在持续性疼痛的个体其CPM存在损伤，根据CPM PDT效应判断（d=0.67，P=0.015），与无疼痛的个体相比。

在混合效应回归模型中，基线QST测量指标与随后疼痛之间的关联微弱且不具一致性。较低的基线斜方肌PPT和较小的CPM PDT效应均接近显著水平（斜方肌PPT平均边际效应[AME]=-0.51，95% CI：-1.02至0.01，P=0.054；CPM PDT效应AME=-0.49，95% CI：-0.97至0.00，P=0.051），而TSP和CPM PTT效应无关联（TSP [AME=0.09，95% CI：-0.47至0.65，P=0.756]；CPM PTT效应 [AME=-0.01，95% CI：-0.52至0.50，P=0.964]）。

4. 讨论

本纵向研究跟踪了从诊断开始的IA患者，采用包括关节超声、问卷和QST在内的综合患者评估，我们表征了与我们患者报告的疼痛相关的炎症、感觉和心理特征。半数患者在24个月时仍报告具有临床意义的疼痛（NRS评分≥3），尽管关节炎症有显著减轻。这进一步证实了我们在中诊断时已存在中枢介导疼痛特征的研究观察35，并扩展了从诊断开始评估的IA队列中有限的纵向感觉数据。

队列中观察到的早期疼痛减轻很可能反映了抗炎治疗在控制外周炎症方面的直接作用，其间接益处包括心理困扰的减轻和睡眠质量的改善，这些均由PROMs所捕捉。这些发现与之前的大规模全国调查报告一致，即IA诊断和治疗开始后心理困扰减少47。具体而言，在我们的研究中，抗炎治疗在各患者间对受累关节炎症的减轻效果相当。有趣的是，这些改善在疼痛评分降低的患者以及发展为持续性疼痛的患者中均有观察到。这突显了我们发现的一个关键信息：在我们的队列中，疼痛持续存在不一定由炎症控制不佳所解释。相反，疼痛评分≥3的持续存在与较高的基线和纵向中枢介导疼痛特征评分（根据纤维肌痛严重程度和painDETECT评分）、躯体症状负担（PHQ-15）以及心理困扰（PHQ-9和GAD-7）相关。这些在概念上相关但有所区别的与中枢介导疼痛相关的特征测量指标的一致性发现，进一步增强了我们结论的可信度。我们的混合效应线性回归模型将这些基线中枢介导疼痛PROMs——而非炎症——确定为随后持续性疼痛的预测因子。综合这些发现，即使在疾病早期阶段炎症已减轻，与中枢介导疼痛相关的特征仍与炎症性关节炎中的持续性疼痛强烈相关。

尽管炎症和非炎症机制对已确诊IA疼痛的贡献已得到广泛认可和综述，但直接比较现有文献受到从诊断开始的IA纵向研究数量相对较少的限制。可用研究报告了类似的与持续性疼痛相关的特征。McWilliams等人使用3个大型RA队列（包括一个早期IA队列：ERAN、BSRBR和BSRBR-NB）的数据，基于SF-36躯体疼痛评分确定了不同的疼痛轨迹。在所有3个队列中，通过健康评估问卷（HAQ）测量的较差功能状态和吸烟史均与更有可能遵循持续性疼痛轨迹相关。另一项研究使用机器学习分析跟踪了789名患者5年，从诊断开始，确定了3个月时患者总体评估（PGA）和HAQ评分作为随后持续性疼痛的最强预测因子。在此基础上，Lee等人在一个新诊断活动性RA患者的前瞻性强中心队列中证明，非关节疼痛（包括区域性和广泛性）独立地与疾病第一年内更差的疼痛干扰和多个PROMIS-29领域相关。其他研究纵向评估了已确诊的IA患者，而非早期疾病。使用相同PROMs的研究与我们的发现一致，即较高的painDETECT评分、纤维肌痛症状严重程度评分以及焦虑和抑郁均与更差疾病活动度和生活质量相关。

在我们的研究中，QST用于探测脊髓传导和调节过程。中枢介导疼痛的感觉标记物（远程部位（斜方肌）的PPT、TSP和CPM结果）的组水平数值在整个24个月研究期间保持不变，尽管患者接受了抗炎治疗且受累关节的外周炎症减轻。虽然平均基线CPM效应低于健康个体，但基线QST标记物与持续性疼痛之间的关联微弱且不具一致性。较低的基线PPT，特别是斜方肌部位，与几个时间点的持续性疼痛存在微弱关联，并在我们的回归模型中接近显著水平。该发现与之前横断面研究报告一致，即通过减少的非关节PPT量化的疼痛敏感性与IA中更差的疾病结局和疼痛严重程度相关。然而，动态QST范式（TSP和CPM）在该队列中显示与持续性疼痛无关联。在IA中TSP和CPM结果的临床意义，由于缺乏明确定义临床有意义变化的既定阈值，仍有待确定。我们小组最近的研究发现，健康个体中袖带式压痛测定的CPM效应测试-重测可靠性较差（ICC=0.25-0.37），38%的参与者在不同会话间反应分类发生变化，另一项最近的Meta分析报告了TSP的会话间可靠性较差。此外，即使在健康对照中，这些测量指标也存在较大的个体间变异性，仅约三分之一的无痛个体表现出"抗伤害性感受"（促进性TSP和非应答者/促进性CPM）特征。探讨QST测量指标作为持续性疼痛预测因子的系统综述受到异质性方法和不一致结果的限制。尽管QST测量指标（特别是TSP和CPM）已被纵向证明可预测肌肉骨骼和慢性术后疼痛，但效应量中等，且IA中此类研究很少。总之，TSP和CPM作为IA一次性预后生物标志物的效用尚未确立。

我们的队列代表常规IA门诊人群，56%为女性参与者，具有族裔多样性代表（55%自我认同为英国白人）。患者在疾病早期阶段被招募，平均病程为1.2个月。随访率可接受，92%的参与者完成了至少一次随访评估。参与者在2年期间多次时间点接受重复评估。我们使用混合效应模型处理个体内变异性及不同时间点的缺失数据，炎症和中枢介导疼痛的复合评分避免了后续建模中的多重共线性。

关于局限性，我们的样本量限制了某些分析（特别是多变量逻辑回归分析）的统计效力，并增加了在多预测因子模型中存在过拟合的可能性。为缓解这一问题，我们首先使用简单的组间比较（带效应量估计的t检验）来识别每个时间点上持续疼痛与无疼痛患者之间差异的变量，然后才将这些变量带入混合效应模型。我们还进行了带重复测量的线性回归以增加效力，并进行了仔细的分步变量选择。个体PROM变量的强一致关联为模型的稳健性提供了保证。研究结果应结合队列规模来解读，在更大样本中的确认将很重要。本研究可能缺乏检测微弱QST-疼痛关联的足够效力，斜方肌PPT和CPM PDT效应的临界值发现（两者P≈0.05）将在更大队列中得到确认是有益的。出现了脱落情况，存在应答者或脱落偏倚的可能性。失访参与者基线DAS28压痛关节计数和PHQ-9评分（与持续性疼痛相关的特征）高于完成24个月随访的参与者，因此预测模型中缺失数据造成的偏倚可能会低估真实关联。纳入标准中的疼痛评分≥3是基于先前文献和因为我们的某些测量指标（如painDETECT）需要存在疼痛才能进行评估而选定的。为保持一致性，并与之前使用2至4之间截断值的研究一致，我们在定义"具有临床意义的持续性疼痛"时也应用了这一阈值。这一方法限制了我们结果向疼痛水平较低的患者外推的适用性。最后，尽管持续性疼痛组与缓解疼痛组的DMARD治疗暴露相似，但在更大或更多样化的队列中，治疗强度、反应或升级的变化可能会影响PROMs的预测价值。

总结而言，我们的IA患者中有半数在诊断24个月后仍经历具有临床意义的疼痛，其中25%的患者尽管抗炎治疗已减少受累关节炎症却无任何疼痛改善，这表明疼痛管理存在未被满足的需求。我们的结果表明，与中枢介导疼痛相关的特征与疼痛持续存在强烈相关，强调了超越仅针对炎症的疼痛管理模式的重要性，并支持了先前强调中枢调制在IA中作用的工作。我们的发现对临床护理具有多项实际意义。

首先，他们支持在IA诊断时常规筛查与中枢介导性疼痛相关的特征。其次，他们提醒不要认为持续性疼痛反映的是炎症控制不佳，也不应对非炎症性疼痛升级免疫抑制治疗。第三，观察到纤维肌痛样特征并非固定不变且会随时间改善，这表明这些特征可能通过针对性干预进行调整，同时配合疾病修正治疗。第四，早期识别中枢介导特征提供了一个机会，可以重新构建与患者关于为何在炎症得到有效控制的情况下疼痛仍可能持续的对话，并设定对治疗轨迹的合理预期。未来的研究必须侧重于验证包含中枢介导性疼痛标志物的分层工具，确定有效的针对性干预措施，并在分层试验中测试这些干预措施。长期随访对于了解周围和中枢神经系统疼痛特征随时间的变化轨迹也很重要。利益冲突声明：作者声明无利益冲突。