经皮迷走神经刺激的抗抑郁作用：抑制炎症是否是关键？

《Science of Traditional Chinese Medicine》：Antidepressant effect of transcutaneous vagus nerve stimulation: Does inhibition of inflammation hold the key?

　　

近年来，免疫 - 炎症失衡已被认为是抑郁的关键病理机制之一。经皮迷走神经刺激 (taVNS) 作为一种非药物疗法，逐渐引起了研究人员越来越多的关注。通过耳迷走神经刺激调节中枢神经系统和外周免疫系统之间的相互作用，TaVNS 显示出显著的抗抑郁疗效。TaVNS 的抗抑郁机制与其独特的抗炎特性密切相关。TaVNS 通过调节多条免疫通路发挥抗炎作用，包括胆碱能抗炎通路、下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴调节、脑 - 肠轴调节和嘌呤能信号通路。这些机制通过降低促炎细胞因子水平、抑制小胶质细胞过度激活以及恢复神经递质平衡来缓解抑郁症状。尽管 taVNS 的抗炎和抗抑郁机制已在动物模型中得到初步验证，但仍存在挑战，如机制证据整合不足和缺乏稳健的临床数据。未来研究应整合多组学方法与神经影像技术，阐明 taVNS 介导的大脑与外周免疫系统之间的相互作用。此外，需要进行大规模随机对照试验，建立多尺度“分子 - 环路 - 行为”证据框架，从而为基于免疫的抑郁精准干预提供理论基础和转化路径。这将为进一步推动 taVNS 通过其抗炎作用在抑郁治疗中的临床应用提供科学支持。

1. 引言
抑郁是一种全球流行的精神障碍。根据世界卫生组织 (WHO) 的统计数据，全球约 4% 的人口患有抑郁症，成人患病率为 5.7%。重度抑郁障碍 (MDD) 对教育、人际关系和社会经济功能产生负面影响，并与肥胖、心血管疾病和过早死亡（包括自杀）具有前瞻性关联。它严重损害了全球数亿人的生活质量。[1,2] 抑郁症的传统治疗方法，包括药物干预和心理治疗，虽然能够缓解某些症状，但在治疗难治性抑郁方面疗效有限。心理治疗的临床实施也面临患者接受度方面的挑战，而抗抑郁药物则存在显著风险，包括滥用相关的成瘾性、心脏毒性和胃肠道紊乱。[3,4] 例如，《柳叶刀》上发表的一项近期荟萃分析报告了各种抗抑郁药物的生理副作用，突出了其对血流动力学和心脏代谢参数的显著不利影响。[5] 因此，抑郁治疗的目标应超越仅仅缓解抑郁症状，还要解决相关的副作用和不良反应，从而提高患者的整体生活质量及身心健康。在这方面，经皮迷走神经刺激 (taVNS) 提供了一种有希望的治疗方法来减轻这些问题。近年来，由于 taVNS 等非药物干预在神经精神障碍中的安全性和有效性，它们获得了越来越多的关注。TaVNS 通过迷走神经 (VN) 刺激介导的中枢神经系统 (CNS) 与外周免疫系统之间的相互作用调节，显示出临床上可观察到的抗抑郁效果。[6–8] 实验证据表明，taVNS 通过激活腹侧被盖区的多巴胺能神经元，逆转小鼠的抑郁样行为。[9] 除了神经调节作用外，越来越多的证据表明 taVNS 具有显著的抗炎特性。[10] 抑郁与全身性慢性低度炎症密切相关，炎症反应被认为是抑郁障碍发生和进展的关键病理机制。[11] 此外，权威专家主张在《精神障碍诊断与统计手册》第六版中纳入 MDD 的炎症说明符是及时的。[12] 在睡眠剥夺诱导的抑郁动物模型中，炎症细胞因子（包括白细胞介素 (IL)-1β、IL-6 和肿瘤坏死因子 -α (TNF-α)）的血浆水平显著升高，并伴有海马齿状回 (DG) 和 CA2/3 亚区小胶质细胞和星形胶质细胞的过度激活。TaVNS 干预显著降低了外周 IL-1β 和 IL-6 水平，同时抑制了这些海马区域胶质细胞的神经炎症激活，从而改善了睡眠剥夺大鼠的抑郁样行为。[13] 孤束核 (NTS) 整合内脏感觉信号并将其中继到其他脑区。它是参与调节情绪、认知和行为动机 的关键核团，并接受迷走神经耳支的输入。[14] 迷走神经通过“炎症反射”机制调节中枢和外周系统之间炎症信号的平衡。[15] 因此，taVNS 诱导的抗炎信号可能通过孤束核传递到参与情绪调节的边缘系统脑区，进一步影响这些区域内的分子机制以发挥抗抑郁作用。本综述系统总结了 taVNS 的抗炎机制，并分析了其在抑郁治疗中的应用和挑战。

近年来，taVNS 在治疗神经精神障碍方面的安全性 和有效性优势日益突出，从而吸引了越来越多的研究兴趣。[16] 同时，抑郁与神经炎症之间的密切联系已得到广泛认可，促使越来越多的研究关注 taVNS 通过免疫调节和抗炎通路发挥抗抑郁作用的潜在机制。鉴于抑郁与神经炎症之间的强关联以及免疫调节网络的复杂性，我们检索了中国国家知识基础设施和 PubMed 数据库，寻找关于 taVNS 治疗抑郁的近期动物研究。本综述系统总结了 taVNS 调节外周和中枢神经炎症以及恢复神经内分泌 - 免疫网络平衡的具体机制。旨在为针对抑郁神经炎症的治疗策略提供新的见解和理论基础。

2. 炎症是抑郁的关键病理机制
炎症是身体对感染、创伤和压力等外部刺激的免疫反应，通常以白细胞增多、细胞因子释放和炎症介质产生为特征。[17] 传统上，炎症主要与感染和免疫系统疾病相关。然而，自 20 世纪 80 年代以来，越来越多的研究发现炎症与各种神经精神障碍密切相关，包括抑郁、焦虑和创伤后应激障碍。[18,19] 这种关联与大脑的神经生物学结构有关，大脑中含有位于脉络丛和脑膜中的巨噬细胞和树突状细胞等免疫相关细胞。大脑常驻巨噬细胞，即小胶质细胞，可以通过产生促炎细胞因子和前列腺素来响应来自中枢和外周系统的炎症刺激。此外，大脑中的神经细胞和非神经细胞都能够表达炎症介质受体。[20–22] 越来越多的研究表明，促炎生物标志物可以直接调节情绪行为。因此，关于抑郁和焦虑等情绪障碍中炎症标志物的研究引起了越来越多的关注。在抑郁研究中，许多研究发现患者经常表现出全身性低度炎症反应。这种炎症状态 的生物标志物包括高敏感性 C 反应蛋白、IL-6 和 TNF-α 等细胞因子以及其他 ILs。[23] 证据表明，抑郁患者特别是 MDD 患者的这些炎症标志物水平通常升高。其中，IL-6 和 TNF-α 等细胞因子已被持续证明与抑郁症状的严重程度显著相关（图 1）。[24]

开放多媒体模式 图 1. 开放多媒体模式
抑郁的免疫 - 炎症机制。小胶质细胞过度激活、HPA 轴失调以及脑 - 肠轴改变有助于与抑郁相关的免疫 - 炎症状态。红色向上箭头 (↑) 表示上调，红色向下箭头 (↓) 表示下调。

最近的神经影像学和分子生物学研究表明，炎症影响大脑中的神经环路和神经递质平衡，从而影响情绪和行为。[25] 细胞因子可以改变多巴胺、谷氨酸和血清素等关键神经递质的合成、代谢和转运，它们共同促进情绪状态的调节。炎症还会损害神经元生长和存活。细胞因子引起氧化应激，从而损害前额叶皮层 (PFC) 和杏仁核等情绪相关脑区的胶质细胞。[26,27] 此外，细胞因子诱导的谷氨酸失调可能导致兴奋性毒性，进而减少脑源性神经营养因子 (BDNF) 的产生，而 BDNF 是支持神经元存活、突触可塑性和神经发生 的关键因素。[26,28] 值得注意的是，神经递质系统和细胞状态的这些改变可以重塑大脑活动和神经环路，从而影响疼痛感知、动机和运动功能。[29] 此外，抑郁通常与下丘脑 - 垂体 - 肾上腺 (HPA) 轴过度激活相关，这损害了糖皮质激素负反馈调节并触发了一系列炎症信号通路。[30] 脑 - 肠轴作为连接外周和中枢系统的关键界面，在抑郁的发病机制中也发挥着关键作用。它通过迷走神经、脊髓和神经内分泌通路调节外周和大脑之间的免疫和炎症信号。例如，抑郁经常与肠道菌群失调和肠道通透性增加相关。某些微生物代谢物可以穿过血脑屏障 (BBB)，进一步影响情绪和认知功能（图 1）。[31–33]

3. 迷走神经在调节炎症中的作用
迷走神经是自主神经系统中副交感神经的主要组成部分。它通过控制心率、胃肠动力、内分泌活动和其他内脏功能来调节代谢稳态。更重要的是，迷走神经是“炎症反射”的关键组成部分，这是一种神经免疫机制，在病原体入侵和组织损伤期间调节先天免疫反应和炎症。[15,34] 研究表明，迷走神经主要通过 3 种机制发挥抗炎作用。首先，迷走神经的传入纤维通过 HPA 轴介导抗炎作用。迷走神经传入纤维和副交感神经节中的化学感觉细胞（例如旁神经节细胞）表达 IL-1β 受体，将炎症信号传递到孤束核。随后，孤束核中的 A2 去甲肾上腺素能神经元被激活，信号被中继到室旁核的小细胞区，那里有表达促肾上腺皮质激素释放因子的神经元。这些促肾上腺皮质激素释放因子神经元促进垂体释放促肾上腺皮质激素，最终刺激肾上腺糖皮质激素分泌并减少外周炎症。[35] 其次，迷走神经传出纤维通过介导外周胆碱能信号通路发挥抗炎作用。在肠道和肝脏等外周器官的神经末梢，释放乙酰胆碱 (ACh) 并结合巨噬细胞上的α7 烟碱型乙酰胆碱受体 (α7nAChR)。这种相互作用抑制核因子 kappa B (NF-κB) 移位并促进酪氨酸激酶 2/信号转导及转录激活因子 3 (JAK2/STAT3) 磷酸化，从而抑制 TNF-α的释放。[36,37] 第三，迷走神经通过其腹腔支在腹腔神经节中的突触传递发挥抗炎作用。节后交感神经纤维释放去甲肾上腺素，作用于脾脏 T 细胞。这些 T 细胞随后释放 ACh，结合巨噬细胞上的α7nAChR，从而抑制巨噬细胞释放炎症介质。[38]

4. taVNS 治疗抑郁的抗炎机制
4.1. taVNS 概述
TaVNS 是一种结合了传统耳针理论、现代神经解剖学知识和迷走神经刺激技术的新型抗抑郁干预手段。通过刺激由迷走神经耳支支配的耳甲腔区域，taVNS 激活迷走神经传入纤维并将信号传递到孤束核，从而调节下丘脑、海马和前额叶皮层等情绪相关脑区 的功能。之前的研究表明，taVNS 可以通过调节大脑功能网络活动和连接模式，以及抑制中枢和外周炎症反应，显著缓解抑郁症状。[6] 由于易于应用和高安全性的优势，taVNS 提供了一种有前景的替代策略，以克服传统抗抑郁药物和治疗方法的局限性。然而，其抗抑郁作用背后的分子机制，特别是通过调节中枢神经炎症介导的机制，仍未完全理解。因此，有必要系统综述现有关于 taVNS 抗抑郁效果的研究，阐明其关键机制，并为优化干预策略提供理论基础。

4.2. TaVNS 调节外周和中枢 CAP 以产生抗抑郁效果
胆碱能系统由神经递质分子及其受体组成，例如乙酰胆碱 (ACh) 和胆碱能受体，以及胆碱乙酰转移酶和乙酰胆碱酯酶 (AChE) 等酶。它在体内形成一个复杂的调节网络，参与学习、认知、记忆和情绪的调节。此外，大多数先天性和适应性免疫细胞在响应神经元输入时，会在其表面释放或表达胆碱能相关分子，从而调节神经炎症的启动和进展。胆碱能系统在神经免疫通讯中发挥关键作用，促进中枢神经系统和外周组织之间炎症信号的传递。[39,40] Davidson 的胆碱能假说提出，抑郁的发生与中枢胆碱能活性增加密切相关。

据报告，中枢胆碱能张力的升高或乙酰胆碱酯酶（AChE）活性的抑制可诱发抑郁样行为[41,42]。然而，近期研究日益表明，胆碱能抗炎通路（CAP）的激活具有抗抑郁作用，这与大卫森（Davidson）的抑郁症胆碱能假说似乎存在矛盾。这一差异可能由不同亚型的胆碱能受体参与所解释。具体而言，CAP主要由α7nAChR介导，而与胆碱能促抑郁效应关系更为密切的是毒蕈碱型受体。因此，CAP的抗抑郁作用与α7nAChR表达的上调和激活密切相关[43,44]。α7nAChR属于半胱氨酸环配体门控离子通道受体家族，由5个α7亚基组装形成同源五聚体[45]。5个α7nAChR亚基呈五边形排列，形成中央离子通道，主要调控Na+、K+和Ca2+离子跨细胞膜的流入和流出。α7nAChR在参与情绪调节和行为动机的脑区中高密度表达，包括海马、前额叶皮层（PFC）、腹侧被盖区、伏隔核（NAc）、蓝斑核、下丘脑和 dorsal raphe 核，并参与多种中枢神经系统（CNS）功能和疾病[46,47]。此外，这些受体与行为、情绪和认知密切相关。激活后，α7nAChR表现出较高的Ca2+通透性，由此产生的Ca2+内流诱导突触前膜去极化，促进含有神经递质的囊泡与突触前膜融合。这一过程增强了多种神经递质的释放，包括乙酰胆碱（ACh）、去甲肾上腺素、多巴胺、谷氨酸和γ-氨基丁酸。在突触后膜，大量Ca2+内流激活下游Ca2+敏感激酶，从而触发一系列细胞内信号事件。离子通道的开放调节神经元和免疫细胞的功能，并与自噬、坏死、转录调控、凋亡和炎症过程密切相关[48]。CAP是一种神经免疫调节机制，其中外部信号刺激中枢神经系统，激活迷走神经（VN），诱导迷走神经末梢释放ACh。释放的ACh与巨噬细胞和小胶质细胞等免疫细胞上表达的α7nAChR结合，从而下调促炎细胞因子的释放。这一过程最终抑制了外周和中枢炎症反应[49]。因此，α7nAChR介导的CAP激活可能代表抗抑郁治疗的一个有前景的方向。例如，α7nAChR基因敲除小鼠表现出显著的抑郁样行为，在使用α7nAChR激动剂治疗后显著逆转[50]。

耳穴迷走神经刺激（taVNS）通过介导外周和中枢CAP发挥抗抑郁作用。在外周，taVNS可能抑制炎症反应，减少趋化因子C-X-C基序趋化因子配体1（CXCL1）的释放，并通过激活脾脏中的α7nAChR/JAK2/STAT3信号通路改善脂多糖（LPS）诱导的大鼠抑郁样行为（图2）[51]。与此同时，参与情绪调节和行为认知的脑区，如海马、下丘脑和杏仁核，也发生相应的神经生物学变化。慢性不可预知温和应激（CUMS）模型是一种广泛使用且成熟可靠的动物模型，通过对啮齿类动物施加一系列不可预知的温和应激源，用于研究抑郁样表型和评估潜在的抗抑郁干预措施[52]。此前的研究表明，taVNS显著改善了CUMS大鼠的抑郁样行为，同时伴随海马组织中α7nAChR和NF-κB信号通路的变化。具体而言，taVNS显著上调海马中α7nAChR的表达，同时抑制NF-κB通路激活，减少TNF-α和IL-1β等促炎细胞因子的表达。这些发现表明，taVNS可能通过激活α7nAChR，抑制NF-κB信号传导，从而减轻神经炎症，发挥抗抑郁作用[53]。另一项研究表明，taVNS上调CUMS大鼠下丘脑中α7nAChR的表达，同时JAK2和STAT3的磷酸化增加。同时，它下调促炎转录因子NF-κB和细胞因子IL-1β的表达，并逆转下丘脑中过度活化的小胶质细胞，最终缓解CUMS大鼠的抑郁样行为[54]。此外，一项使用LPS诱导的大鼠抑郁模型的研究显示，taVNS逆转了LPS诱导的下丘脑和杏仁核中p-JAK2和p-STAT3表达下降，同时减少这些脑区中TNF-α的表达。值得注意的是，在α7nAChR基因敲除大鼠中，taVNS的这些治疗作用缺失[55]。使用单纯疱疹病毒逆行追踪注射到孤束核（NTS）的进一步研究表明，NTS投射到下丘脑和杏仁核。这些发现为taVNS介导的CAP发挥抗抑郁作用的神经生物学基础提供了分子和环路水平证据。

开放多媒体模块 图2 开放多媒体模块 taVNS调节外周胆碱能抗炎通路发挥抗抑郁作用的机制示意图。脾脏是参与外周免疫反应的重要器官，迷走神经（VN）在调节外周免疫活性方面发挥关键作用，这与脾脏组织中α7nAChR的表达有关。taVNS激活α7nAChR，触发一系列抗炎级联反应。这种激活诱导JAK2磷酸化，随后招募并磷酸化STAT3。二聚化的STAT3转位至细胞核，调节参与炎症反应的目标基因转录，从而减少CXCL1和IL-10的产生。CXCL1，C-X-C基序趋化因子配体1。

4.3 taVNS调节HPA轴发挥抗炎和抗抑郁作用

大量临床研究和动物实验证实，抑郁症患者的HPA轴过度激活，负反馈调节受损。皮质醇（CORT）由肾上腺皮质产生，是一种具有抗炎特性的糖皮质激素。然而，在应激条件下，皮质促释放激素（CRH）升高刺激促肾上腺皮质激素（ACTH）的释放，导致CORT过量产生。长期暴露于应激下会导致免疫细胞对糖皮质激素的抵抗力增强，从而维持促炎状态[56]。同时，CORT从肾上腺释放并与其结合大脑中的盐皮质激素受体和糖皮质激素受体。盐皮质激素受体主要位于海马，在情绪调节、学习和记忆中发挥关键作用。抑郁症中HPA轴负反馈受损导致唾液、脑脊液、尿液和血浆中CORT异常升高，这可能进一步加剧海马萎缩[57–59]。Li等人[60]发现，taVNS干预CUMS大鼠（2 mA，20 Hz）显著降低血浆ACTH和CORT水平，并改善抑郁样行为。基于这些发现，可以推断taVNS可能改善HPA轴功能，恢复负反馈调节，缓解CUMS大鼠的糖皮质激素抗炎抵抗，从而减少中枢炎症，最终发挥抗抑郁作用（图3）。

开放多媒体模块 图3 开放多媒体模块 taVNS调节HPA轴发挥抗炎和抗抑郁作用的机制示意图。应激和炎症诱导抑郁症的发生和发展，常导致HPA轴过度激活，触发CRH、ACTH和CORT的过量释放，同时削弱负反馈机制的抑制作用。在长期应激或慢性低度炎症条件下，CORT持续升高诱导外周和中枢免疫细胞的糖皮质激素受体抵抗，损害其功能调节，进一步加剧炎症状态。taVNS降低血清ACTH和CORT水平，抑制HPA轴过度激活，增强下丘脑负反馈调节，从而发挥抗炎和抗抑郁作用。ACTH，促肾上腺皮质激素；CRH，促皮质素释放激素。

4.4 taVNS调节脑-肠轴发挥抗炎和抗抑郁作用

肠道菌群失调诱导肠道微生物及其代谢物的促炎性转变。这些促炎介质可能通过受损的血脑屏障（BBB）加剧神经炎症。迷走神经作为肠道与BBB之间的关键通讯通路，提示肠道炎症加剧状态可能不利影响中枢免疫状态和神经元功能[68,69]。Han等人[61]证明，taVNS通过减少肠道炎症缓解功能性消化不良大鼠模型的抑郁样行为。另一项动物研究进一步表明，taVNS的抗抑郁作用涉及由特定肠道微生物介导的炎症反应和代谢稳态调节，包括Lachnospiraceae_NK4A136_group、Parabacteroides和Corynebacterium_1属的成员。总之，这些发现表明taVNS通过调节肠-脑轴发挥抗抑郁作用[62]。

4.5 taVNS调节嘌呤能信号通路发挥抗炎和抗抑郁作用

小胶质细胞是CNS的主要免疫细胞，对大脑化学微环境的细微变化高度敏感。外部刺激和细胞内在状态均影响小胶质细胞的激活。嘌呤能信号系统作为神经元-小胶质细胞通讯的关键介质，是调节小胶质细胞活性的基本信号系统之一[70]。嘌呤能受体P2X7R主要表达在小胶质细胞中，通过构象变化诱导炎症介质的释放参与免疫反应。大脑中嘌呤能信号失调是抑郁症等神经精神疾病发病机制的关键环节[71]。三磷酸腺苷（ATP）作为嘌呤能系统中的神经递质，在调节神经系统功能中发挥重要作用。应激诱导的神经末梢谷氨酸过度释放可引起兴奋性毒性，触发炎症级联反应，并升高小胶质细胞中P2X7R和炎症介质的表达。这一过程促进CNS炎症，最终促成抑郁症的发生[72]。代谢障碍常伴随能量稳态受损。Zucker糖尿病肥胖（ZDF）大鼠是瘦素受体基因（Lepr）纯合突变（fa/fa）引起的2型糖尿病（T2D）自发模型。其特征为严重肥胖、胰岛素抵抗和β细胞功能障碍。除再现T2D的代谢紊乱外，该模型还表现出抑郁样行为，是研究T2D-MDD共病的重要动物模型[73]。Yu等人[63]发现，taVNS抑制ZDF大鼠海马、下丘脑和杏仁核中小胶质细胞内P2X7R的表达，并逆转抑郁样行为。P2X7R可激活NOD样受体家族pyrin结构域含3蛋白（NLRP3）炎症小体，触发炎症级联反应，导致促炎细胞因子IL-1β的释放。该信号通路与糖尿病相关抑郁的发病机制有关，是重要的治疗靶点。Li等人[64]进一步证明，taVNS通过抑制P2X7R/NLRP3/IL-1β信号通路并抑制前额叶皮层（PFC）中小胶质细胞过度活化，逆转PFC炎症，从而改善ZDF大鼠的抑郁样行为（表1，图4）。

表1 taVNS治疗抑郁症的动物研究总结

| 研究 | 年份 | 实验模型 | 参数 | 刺激区域 | taVNS主要调节机制 |
|---|---|---|---|---|---|
| Chen等人[51] | 2023 | 慢性炎症反应和抑郁大鼠 | 2 mA, 2/15 Hz, 30分钟 | 双侧耳甲腔 | 血清：CXCL1 ↓; IL-10 ↓ 脾脏：p-JAK2 ↑; p-STAT3 ↑ |
| Wang等人[53] | 2021 | CUMS大鼠 | 2 mA, 2/15 Hz, 30分钟 | 双侧耳甲腔 | 海马：α7nAChR ↑; NF-κB ↓; IL-1β ↓ |
| Chen等人[54] | 2023 | CUMS大鼠 | 2 mA, 2/15 Hz, 30分钟 | 双侧耳甲腔 | 下丘脑：α7nAChR ↑; p-JAK2 ↑; p-STAT3 ↑; NF-κB ↓; IL-1β ↓ |
| Wang等人[55] | 2025 | LPS应激诱导的抑郁大鼠 | 1 mA, 2/15 Hz, 30分钟 | 双侧耳甲腔 | 下丘脑：TNF-α ↓; p-JAK2 ↑; p-STAT3 ↑ 杏仁核：TNF-α ↓; p-JAK2 ↑; p-STAT3 ↑ |
| Li等人[60] | 2020 | CUMS大鼠 | 2 mA, 5 Hz, 20 Hz, 100 Hz, 30分钟 | 双侧耳甲腔 | 20 Hz时血浆中CORT和ACTH浓度降低程度最大 |
| Han等人[61] | 2022 | 碘乙酰胺诱导的FD模型大鼠 | 0.5 mA, 100 Hz, 30分钟 | 双侧耳甲腔 | 十二指肠：ACh ↑; α7nAChR ↑; NF-κB ↓ 下丘脑：CRF ↓; CRF-R1 ↓ |
| Zhang等人[62] | 2025 | CUMS大鼠 | 2 mA, 2/15 Hz, 30分钟 | 双侧耳甲腔 | taVNS调节肠道菌群组成以逆转胆汁酸代谢紊乱和外周炎症 |
| Yu等人[63] | 2022 | ZDF大鼠 | 2 mA, 15 Hz, 30分钟 | 双侧耳甲腔 | 下丘脑：P2X7R ↓ 杏仁核：P2X7R ↓ 海马：P2X7R ↓ 前额叶皮层：P2X7R ↓ 扣带回：P2X7R ↓ |
| Li等人[64] | 2024 | ZDF大鼠 | 2 mA, 2/15 Hz, 30分钟 | 双侧耳甲腔 | 前额叶皮层：P2X7R ↓; NLRP3 ↓; IL-1β ↓ |
| Wang等人[65] | 2022 | 抑郁糖尿病大鼠 | 2 mA, 2/15 Hz, 30分钟 | 双侧耳甲腔 | 海马：BDNF ↑; TrkB ↑ |
| Wang等人[66] | 2021 | CUMS大鼠 | 2 mA, 2/15 Hz, 30分钟 | 双侧耳甲腔 | 前额叶皮层：TLR4 ↓; MyD88 ↓; IL-18 ↓ |
| Liu等人[67] | 2020 | CUMS大鼠 | 2 mA, 2/15 Hz, 30分钟 | 双侧耳甲腔 | 前额叶皮层：NF-κB ↓; NLRP3 ↓; IL-1β ↓ |

ACTH，促肾上腺皮质激素；CRF，促皮质素释放因子；CRF-R1，促皮质素释放因子受体1；CXCL1，C-X-C基序趋化因子配体1；FD，功能性消化不良；FGF2，成纤维细胞生长因子2；IgG，免疫球蛋白G；P2X7R，嘌呤能P2X7受体；p-JAK2，磷酸化Janus激酶2；p-STAT3，磷酸化信号转导和转录激活因子3。

开放多媒体模块 图4 开放多媒体模块 taVNS介导CNS炎症信号通路发挥抗抑郁作用的机制示意图。NTS作为整合内脏感觉信息的中央枢纽，检测外周应激和炎症信号，这可能诱导边缘系统结构的炎症病理变化，促成抑郁症的发生和发展。

此外，孤束核（NTS）整合并将经皮耳迷走神经刺激（taVNS）信号中继至边缘系统脑区，在前额叶皮层、海马、杏仁核和下丘脑引发一系列分子和细胞反应。这些反应涉及多条信号通路，包括胆碱能抗炎通路、嘌呤能信号通路、TLR4/MyD88 信号通路、NOD 样受体信号通路以及 BDNF-TrkB 信号通路。taVNS 通过多靶点机制调节这些通路，协同作用以减少神经炎症，增强神经可塑性，促进神经发生，最终发挥抗抑郁作用。

4.6. taVNS 通过调节 BDNF 发挥抗炎和抗抑郁作用
脑源性神经营养因子（BDNF）是中枢神经系统（CNS）中的关键神经营养因子，在神经炎症的发生和发展中起着至关重要的作用。BDNF 在脑中具有广泛的功能，包括参与神经可塑性、神经元存活、突触发生和神经递质调节。[74] 脂多糖（LPS）诱导的炎症反应可导致啮齿动物出现类抑郁行为，并与 BDNF 表达的改变有关。促炎信号通路的增加会降低参与突触可塑性的皮质脑区中 BDNF 及其他神经营养因子的 mRNA 表达。研究显示，在炎症刺激后 6 小时，类抑郁大鼠中 IL-1β、IL-6 和 TNF-α 的表达水平升高，而 BDNF 基因表达显著降低。临床研究也证实抑郁症患者血清 BDNF 水平显著降低。[74,75] 这些发现表明，长期暴露于压力或炎症会降低 BDNF 水平，导致神经元对外部应激源的可塑性受损，最终导致神经元损伤和死亡。相反，抗抑郁治疗可以缓解神经炎症并将 BDNF 水平恢复到正常范围。[76] taVNS 也可能通过调节 BDNF 表达来发挥抗抑郁作用。[77] BDNF 激活原肌球蛋白受体激酶 B（TrkB），从而诱导神经营养和抗凋亡效应，并提供保护以防止高葡萄糖诱导的神经元凋亡。Wang 等人 [65] 发现，taVNS 激活了抑郁糖尿病大鼠海马中的 BDNF-TrkB 信号通路，从而改善了类抑郁行为（图 4）。然而，该研究未评估 BDNF 上调后炎症细胞因子的变化。相关研究表明，BDNF 作为细胞外信号调节激酶/环腺苷酸反应元件结合蛋白（ERK/CREB）信号通路的上游调节因子，参与调节抑郁症病理生理过程中的小胶质细胞炎症和氧化应激。此外，BDNF 还参与与氯胺酮抗抑郁作用相关的下游细胞外信号调节激酶/环腺苷酸反应元件结合蛋白（ERK/CREB）信号通路，并在神经元生长和修复中发挥关键作用。[78,79] 然而，BDNF 导致神经炎症损伤和修复的网络机制仍未完全阐明。因此，taVNS 介导的 BDNF 调节背后的抗炎和抗抑郁机制值得进一步研究。

4.7. taVNS 通过调节 TLR4/MyD88/NF-κB/NLRP3 信号通路发挥抗炎和抗抑郁作用
组学技术和分子生物学的发展为阐明抑郁症的分子机制提供了强大的技术手段。Sun 等人 [80] 在出生 7 天的 Sprague-Dawley 大鼠中建立了慢性不可预测性温和应激（CUMS）模型，以构建青少年抑郁症动物模型，并对海马和前额叶皮层进行了转录组分析。通路富集分析显示，模型组与对照组之间的差异表达基因主要富集在免疫和代谢相关信号通路中，包括 TLR4 复合物相关通路、NF-κB 信号通路和 NOD 样受体信号通路。值得注意的是，taVNS 逆转了这些免疫相关通路中差异表达基因的表达模式。[80] 同样，其他临床前研究也提供了有力证据，支持 taVNS 在调节这些免疫炎症通路以逆转类抑郁行为中的作用。
在中枢神经系统中，TLR4 主要表达于小胶质细胞，髓系分化主要反应蛋白 88（MyD88）作为多种 TLR 的接头蛋白。TLR4 识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），随后以 MyD88 依赖的方式激活 NF-κB 和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路，从而诱导促炎细胞因子的表达。应激和炎症介质等外部刺激可以激活中枢和外周 TLR4 信号通路，触发先天免疫系统激活，并诱导啮齿动物出现类抑郁行为。[81,82] Strekalova 等人 [83,84] 首次证明，高胆固醇饮食诱导的 C57BL/6J 小鼠的类抑郁和类焦虑行为与 TLR4 表达增加有关。其他研究也发现，CUMS 激活了前额叶皮层（PFC）中的 TLR4 及其下游信号通路。[83,84] Wang 等人 [66] 报告称，CUMS 模型大鼠前额叶皮层中 TLR4、MyD88 和 IL-18 的表达水平显著升高。经 taVNS 干预后，这些分子的表达水平降低，伴随类抑郁行为的改善。这些发现表明，taVNS 可能通过抑制 TLR4/MyD88/IL-18 信号通路，从而减少前额叶皮层的神经炎症并发挥抗抑郁作用。TLR4 触发的炎症级联反应与炎症小体激活密切相关。通过 MyD88 依赖通路，TLR4 激活 IKK 复合物，导致 NF-κB 释放和核转位，从而启动炎症基因的转录。这一过程不仅为炎症小体激活提供了前体细胞因子（如 pro-IL-1β），还上调 NLRP3 表达，从而促进随后的炎症小体组装和激活。Liu 等人 [85] 发现，与对照组相比，CUMS 大鼠前额叶皮层中 NF-κB、NLRP3 和 IL-1β 的表达水平显著增加。taVNS 干预后，这些炎症标志物的表达显著降低。[67] 总之，这些发现表明，CUMS 暴露大鼠的类抑郁行为与前额叶皮层神经炎症升高有关，而 taVNS 可以通过调节 TLR4/MyD88/NF-κB/NLRP3 信号级联反应抑制炎症细胞因子释放，从而改善 CUMS 大鼠的类抑郁行为（表 11 和图 4）。

5. 结论与未来展望
促炎因子过度产生和抗炎活性降低导致的免疫稳态失衡是抑郁症的关键病理生理机制。作为自主神经系统的保护成分，迷走神经（VN）在抑制过度免疫反应和减少中枢神经系统的炎症损伤方面发挥着重要作用。[86] 迷走神经是中枢神经系统与外周之间关键的双向通信通路。通过调节炎症反射，迷走神经刺激（VNS）已被证明能有效改善各种中枢神经系统和自身免疫性疾病。[87] 它已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，作为抑郁症、癫痫和偏头痛等神经和精神疾病的辅助疗法。迷走神经的耳支是位于体表的唯一躯体传入支。它接收在孤束核中整合的外周感觉信号，随后投射到多个脑区，从而调节中枢神经系统功能。[88] 因此，通过激活迷走神经传入纤维，taVNS 经由孤束核将信号传递至海马、下丘脑和前额叶皮层等高级调节中心，从而通过胆碱能抗炎通路（CAP）和下丘脑 - 垂体 - 肾上腺轴（HPA 轴）等通路对炎症活动发挥调节作用。taVNS 的抗炎机制不应被视为孤立的通路，而应视为一个互联和协调的神经免疫调节网络。这些机制在神经调节、内分泌调节和免疫反应等多个层面相互作用，共同促进炎症状态的调节。这些通路可能通过关键分子枢纽进行整合，从而共同影响神经炎症过程和抑郁相关行为。目前关于 taVNS 抗炎和抗抑郁机制的研究已从关注单一炎症介质转变为多通路协同调节的模式。此外，在临床前模型中，与常规抗抑郁药相比，taVNS 在起效快、安全性和无创性方面显示出优势。然而，仍面临一些挑战。(1) 对机制间关系的了解有限。不同信号通路之间的动态相互作用尚不清楚。例如，炎症反射中胆碱能系统与 HPA 轴之间的协调调节尚未完全阐明。此外，BDNF 与其受体 TrkB 结合可诱导 NF-κB 激活，这参与精神障碍中的先天和适应性免疫反应。[74] 然而，NF-κB 也是关键的促炎转录因子。尽管 BDNF 和 NF-κB 都是 taVNS 的关键靶点，但它们在抗炎机制中的协调作用仍未得到充分理解。此外，作为 taVNS 在抑郁症中信号传导的关键整合枢纽，孤束核内对 taVNS 反应的具体神经元亚型仍有待全面表征。这些反应性神经元通过何种神经回路调节边缘结构以发挥抗炎效应也需要进一步澄清。因此，需要在行为、回路和分子水平上进行系统整合，以全面阐明 taVNS 的抗炎和抗抑郁机制。(2) 研究视角的广度有限。目前的研究主要集中在 taVNS 的中枢抗炎机制上，对脑 - 外周互动的关注不足。特别是，taVNS 介导的中枢和外周器官之间的免疫串扰仍未得到充分探索。(3) 临床转化挑战。大多数现有研究基于动物模型，关于 taVNS 在抑郁症中抗炎机制的临床研究有限。临床前机制研究与临床证据之间的这种不平衡限制了对其抗抑郁功效的精确解释和转化应用。
在未来的研究中，对 taVNS 在抑郁症中炎症机制的调查应聚焦于三个关键维度。首先，应进一步深化机制研究，并加强技术整合。通过结合多组学方法、神经成像和高时空分辨率技术，应建立一个连接分子过程与行为结果的跨尺度证据框架。这种方法将有助于识别 taVNS 抗抑郁作用背后的关键抗炎机制。例如，它可能有助于阐明 taVNS 对小胶质细胞表型转换的动态调节模式，识别特定的神经元靶点，并表征情绪相关脑网络内的功能连接。其次，应通过整合脑 - 外周器官免疫相互作用网络来加强系统层面的扩展。这将使人们能够更全面地了解微生物组 - 迷走神经 - 中枢免疫轴及其在疾病病理生理学中的作用。最后，在临床层面，迫切需要大规模随机对照试验。此类研究应动态关联宏观大脑功能评估（如功能性磁共振成像和脑电图）与微观生物标志物谱，从而建立 taVNS 在抑郁症中抗炎应用的基于证据的评估框架。此外，应从安全性、有效性和耐受性方面系统评估 taVNS 在抑郁症治疗中的卫生经济学价值。对针灸及相关神经调节技术等非药物干预手段在精神障碍中的探索代表了医学研究的一个重要且快速发展的前沿，这体现在中医药的主要成就中。
总之，本综述系统地整合了 taVNS 抗炎和抗抑郁作用背后的分子机制。与以往主要关注单一炎症因子或孤立信号通路的研究不同，本综述基于身心交互的概念，阐明了 taVNS 通过中枢 - 外周免疫网络发挥抗抑郁作用的机制。这些机制包括胆碱能抗炎通路、HPA 轴、肠 - 脑轴和嘌呤能信号通路。此外，本综述提出整合多组学和神经成像技术，以解决 taVNS 抑郁症研究中目前的方法学局限性，从而能够更系统、更全面地理解其抗炎和抗抑郁机制。这些努力为未来抑郁症精准免疫治疗干预研究提供了新的框架。

致谢
在准备本工作期间，作者使用了 DeepSeek 和 ChatGPT 进行语言润色。使用这些工具后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对已发表文章的内容承担全部责任。

伦理声明
无。

利益冲突声明
作者声明，他们与本报告的内容没有利益冲突。

资金来源
本工作得到了以下拨款的支持：国家重点研发计划（编号：2022YFC3500500、编号：2022YFC3500501）、中央公益性研究事业单位基本科研业务费（编号：ZZ-2023006）、国家中医药管理局中医药重点学科建设项目（编号：zyyzdxk-2023221）以及国家自然科学基金（编号：82430127）。

数据可用性声明
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作者贡献
Yu Wang 和 Peijing Rong：构思了手稿。Xinjiang Zhang、Qi Zou、Yulong Liang、Yanan Zhao 和 Jinling Zhang：执行了文献检索。Xinjiang Zhang 和 Qi Zou：撰写初稿。Yu Wang，Peijing Rong：撰写 - 审阅与编辑。Yu Wang 和 Peijing Rong：资金获取。Xinjiang Zhang 和 Qi Zou：插图。Yu Wang 和 Peijing Rong：监督指导。所有作者均批准了最终手稿。