综述：致幻剂对联想学习的影响：一项系统综述

《Neuroscience & Biobehavioral Reviews》：The Effect of Psychedelics on Associative Learning: a Systematic Review

　　

综述文献广泛表明，致幻剂可增强联想学习（associative learning）。增强的学习效应可能持续至急性药物状态之后。其机制包括预测误差（prediction error, PE）敏感性、血清素（5-HT）受体激动作用以及结构可塑性（structural plasticity）。急性期后的学习效应可能依赖于环境参与。这些发现可能对致幻剂辅助治疗（psychedelic-assisted therapy）具有转化意义。

**1. 引言**

致幻剂是一类通过调节血清素系统（主要作用于5-HT_2A受体）而改变意识状态的精神活性物质。既往研究显示，单次致幻剂给药可引发行为、神经连接及态度等方面的持久改变，但机制尚不明确。联想学习（associative learning）作为行为改变的基础认知过程，可能是一个重要的候选机制。本系统综述旨在整合有关致幻剂给药对联想学习影响的研究，探讨其作为致幻剂作用机制的可能性。

**2. 方法**

本系统综述遵循PRISMA指南进行，并在OSF预注册。检索了MEDLINE、APA PsychInfo和Embase三个数据库，检索时间截至2026年2月2日，纳入比较致幻剂与安慰剂或药物前状态联想学习差异的对照研究，样本量大于6，包括人类和动物研究。由多名评审者独立进行文献筛选、数据提取和偏倚风险评估（采用RoB v2和SYRCLE工具），最终纳入62项研究，并进行叙述性总结。

**3. 结果**

共识别1428条记录，经去重和筛选后纳入62项研究。偏倚风险评估显示，动物研究的方法学质量参差不齐，人类研究分别存在中度和高度偏倚风险。

**4. 结果叙述性总结**

**4.1 经典条件反射**

经典条件反射研究涉及瞬膜反应（nictitating membrane response, NMR）、条件性位置偏爱（conditioned place preference, CPP）以及恐惧条件反射和消退。

在厌恶条件反射获得方面，10项研究考察了LSD对兔瞬膜反射的影响，其中9项发现每日急性LSD给药显著增强条件刺激-非条件刺激（CS-US）配对，且这种增强不依赖于所用线索类型。剂量效应研究提示可能存在双相剂量-反应关系，最佳剂量为30 nmol/kg。机制研究表明，LSD可能增强对条件刺激和非条件刺激的敏感性，且5-HT_2A受体拮抗剂利坦色林可阻断LSD的增强效应。然而，该领域研究主要集中在同一研究组，且重复给药范式难以区分急性效应与急性后期效应。此外，还观察到状态依赖性学习，即在LSD状态下编码的信息在无药状态下可能无法有效提取。

在食欲性条件反射方面，一项研究发现LSD增强兔下颌运动反射（jaw movement response, JMR）的条件化。另一项关于DOI的研究显示，DOI剂量依赖性地增加了对即刻奖赏预测线索的多巴胺瞬变信号，使其类似于早期学习阶段的信号，提示DOI可能增强预测误差信号。

在条件性位置偏爱（CPP）范式中，三项研究显示致幻剂（DOI、死藤水、裸盖菇素）在药物（乙醇或甲基苯丙胺）之前给药可阻断药物诱导的CPP获得，且不依赖状态。致幻剂对已建立CPP的消退无影响，但慢性死藤水治疗可阻断药物再次暴露后的CPP恢复。一项社会性CPP研究表明，致幻剂可使成年小鼠的社会奖赏学习回归至青少年表型，且该效应与伏隔核中催产素介导的长时程抑制（long-term depression, LTD）及细胞外基质重塑基因的转录变化相关。

在恐惧条件反射和消退方面，14项研究考察了致幻剂的作用。急性给药（训练前1小时内）在8项研究中显示出增强恐惧消退的效果，但也有一项未发现效应。消退保持的持续时间在不同研究中不一致，部分研究显示致幻剂可抑制恐惧恢复。急性后期给药（如裸盖菇素在条件反射前24-48小时）也能增强恐惧消退，且这一效应可能依赖于任务暴露。剂量-反应关系复杂，低剂量有时更有效。机制研究提示5-HT_2A和5-HT_1A受体参与介导这些效应，并涉及杏仁核基底外侧（basolateral amygdala, BLA）的GABA能抑制增强以及海马神经可塑性改变。

**4.2 操作性条件反射**

操作性条件反射研究包括负强化、正强化、逆转学习和概率强化学习。

在负强化范式中，6项研究显示致幻剂（LSD、麦司卡林等）增强回避学习，3项显示损害，2项无效应。剂量、品系和先前应激暴露均可能调节结果。部分研究观察到状态依赖性学习。值得注意的是，在具有学习缺陷的动物模型中（如嗅球切除的抑郁模型），LSD表现出正常化效应，可逆转回避学习缺陷，且与海马5-HT₂受体信号调节有关。

在正强化范式中，一项研究发现低剂量LSD增强大鼠的操作性奖赏学习，而高剂量损害学习；DOI则影响奖赏价值并降低高努力需求下的反应；裸盖菇素在联想学习任务中诱导正性情感偏向。

在逆转学习范式中，9项研究考察了致幻剂的影响。五项急性研究中，仅一项LSD研究显示增强逆转学习，其他无效应或损害；四项急性后期研究中，所有研究均显示增强逆转学习。急性后期效应可能依赖于药物后的任务暴露。机制涉及5-HT_1A受体（而非5-HT_2A）以及5-HT_2C受体调节，并可能伴随感觉和联合皮层的体积增加。

在计算建模方面，两项研究使用了计算模型。一项人类研究显示，LSD急性给药增加了奖赏和惩罚结果的学习率，且惩罚学习率仅在逆转阶段增加。另一项大鼠研究使用主动推断（active inference, AI）建模发现，急性后期裸盖菇素增加了对奖赏的遗忘率并减少了对损失的遗忘率，作者称之为“乐观偏差”。

在概率强化学习方面，一项人类研究显示，急性裸盖菇素对奖赏学习总体无显著影响，但存在剂量相关的非线性效应；潜意识线索在裸盖菇素条件下损害学习。另一项大鼠研究显示，裸盖菇素在初始惩罚学习时选择性增强雌性大鼠的惩罚关联学习，而在学习后给药则降低行为抑制，且这些效应未在DOI中观察到。

**5. 讨论**

本综述证据表明，致幻剂可能增强经典条件反射、恐惧消退、回避学习和逆转学习，但大多基于动物研究。机制上可能涉及增强的环境敏感性和预测误差敏感性。关于学习内容，致幻剂可增强多种刺激的联想学习。关于学习过程，计算模型提示学习率增加或先验信念减弱。致幻剂可能通过5-HT_2A和5-HT_1A受体调节以及增强预测误差信号来发挥作用。急性后期效应依赖于环境参与，提示存在一个神经可塑性增强的时间窗口。然而，人类研究极少（n=2），且缺乏急性后期学习测量。研究设计存在高度异质性，以及重复给药难以区分急性与急性后期效应等局限性。未来需要进一步的人类研究，并利用计算建模来阐明这些效应。