结构化生活方式干预与生物性衰老：对阿拉伯裔糖尿病前期成人中表型年龄（PhenoAge）、硬化素（sclerostin, SOST）及生长分化因子-15（GDF-15）的影响

《Frontiers in Aging》：Structured lifestyle modification and biological aging: effects on PhenoAge, sclerostin, and GDF-15 in arab adults with prediabetes

　　

背景：糖尿病预防项目等生活方式改良项目（lifestyle modification programs, LMP）可能影响表型衰老轨迹，但中东人群证据有限。本研究在阿拉伯裔糖尿病前期成人队列中，以表型年龄（PhenoAge）为主要终点，循环硬化素（sclerostin, SOST）与生长分化因子-15（GDF-15）为次要终点，考察结构化LMP的作用。 对象与方法：这项随机临床试验（randomized clinical trial, RCT）纳入181名成人（130名男性、51名女性；平均年龄50.8±10.9岁，体重指数（BMI）30.0±4.8 kg/m2）。受试者被分配至结构化LMP或对照组（control group, CG），随访6个月。LMP组需减重5%、中等强度运动（150 min/周）、脂肪摄入降至30%、膳食纤维增至15 g/1000 kcal；CG仅获宣传册。基线与6个月时计算PhenoAge，并评估人体测量学、血液生物标志物（HbA1c、空腹血糖、白蛋白、肌酐、GDF-15、SOST）及饮食参数。 结果：与CG相比，LMP组PhenoAge显著下降（?4.9年 vs +1.3年；组间 p<0.001）。体重（?5.7 kg）、BMI（?2.0 kg/m2）、腰围（?6.3 cm）与HbA1c（?0.4%；均 p<0.001）也获显著组间改善。GDF-15与SOST均未显示显著干预特异性效应。 结论：结构化生活方式干预显著改善阿拉伯裔糖尿病前期成人的PhenoAge，并伴代谢参数改善。GDF-15与SOST变化呈时间依赖性而非干预特异性。结果支持将生活方式改良作为延缓复合临床生物性衰老指标的潜在策略。临床试验注册号NCT06440681。

研究背景方面，全球老年人口快速增长，但寿命延长伴随慢性病与衰老相关疾病负担上升。复合临床生物标志物算法如PhenoAge被用于表征生物性衰老并预测发病与死亡风险。既往CALERIE、DO-HEALTH等试验多在健康成人中开展，中东等高糖尿病前期负担人群证据不足。中东地区过早生物性衰老与心肺代谢危险因素密切相关，但结构化生活方式改良项目（LMP）对验证化表型衰老指标的影响尚缺随机试验证据。GDF-15作为应激反应细胞因子、SOST作为骨细胞分泌并抑制Wnt信号的骨—代谢轴标志，虽与衰老和代谢障碍相关，其在生活方式干预中的响应模式仍不明确。因此，研究人员在沙特阿拉伯Arar地区初级卫生保健中心开展多中心随机临床试验，以PhenoAge为主要终点，SOST与GDF-15为次要终点，评估6个月结构化LMP对阿拉伯裔糖尿病前期成人生物性衰老轨迹的修正作用。论文发表于《Frontiers in Aging》。

主要关键技术方法方面，研究人员采用多中心随机临床试验设计，从沙特Arar地区初级卫生保健中心筛查成人沙特人群，按美国糖尿病协会（ADA）标准纳入HbA1c 5.7%–6.4%的糖尿病前期成人，排除已患糖尿病、妊娠哺乳及非沙特籍者，最终181人按计算机生成序列分入LMP组与CG组。基线与6个月采集空腹静脉血，用Dimension EXL 200等标准化自动分析仪检测血糖、白蛋白、肌酐、碱性磷酸酶（ALP）、C反应蛋白（CRP）及血常规参数；SOST与GDF-15用商业ELISA类试剂盒检测；PhenoAge按Levine等算法，基于年龄、空腹血糖、白蛋白、肌酐、ALP、CRP及血常规参数计算。统计采用重复测量方差分析判断时间、组别及交互效应。

研究结果方面，3.1 Primary and secondary endpoints：研究人员通过重复测量分析发现，PhenoAge存在显著时间×组别交互，LMP组平均年轻化4.9±6.3年，CG增龄1.3±5.6年，组间差约6.2年（p<0.001）；SOST与GDF-15仅有时间主效应而无显著交互，CG的SOST中位升高100.8 pg/mL，LMP组仅升12.8 pg/mL，GDF-15两组均下降但组间无统计学差异，说明二者变化时间依赖而非干预特异。3.2 Effects on anthropometric and clinical parameters：LMP组体重、BMI、腰围、颈围、舒张压及HbA1c、空腹血糖显著改善，CG多项指标恶化；PhenoAge组成标志中仅白蛋白（albumin）显著利于LMP组，表明临床代谢改善与表型年轻化并行。3.3 Adherence indicators：LMP组5%减重达成率78.4%远高于CG的4.3%，脂肪摄入达标率更高，步行分钟数增加，但未完全达到150 min/周运动目标，说明干预依从性可支撑代谢与衰老指标改善。

讨论部分总结方面，研究人员指出该试验首次在阿拉伯裔糖尿病前期人群中用验证化PhenoAge作主要终点，证明结构化LMP可显著减缓复合表型衰老，并伴随体重、血糖、血压等心肺代谢改善。GDF-15与SOST无干预特异性改变，反映其分别属于应激/炎症通路与骨—肌肉—代谢轴通路，对生活方式刺激呈异质或时间依赖响应；PhenoAge整合多系统生理失调，而GDF-15、SOST更路径特异，因此不能以二者不显著否定生活方式抗衰价值。局限性包括族群地域外推受限、仅两个时间点、未细化饮食成分与运动类型。研究意义在于为中东高危人群把生物性衰老标志纳入生活方式试验提供随机证据。

结论部分翻译：一项为期6个月的结构化LMP与阿拉伯裔糖尿病前期成人PhenoAge显著下降相关，提示短期心肺代谢健康改善可反映于复合临床表型衰老指标中。SOST与GDF-15表现为时间依赖性而非干预特异性变化。这些发现支持生活方式干预在改善多系统健康、修正高心肺代谢风险人群衰老相关临床指标方面的潜在作用。未来纳入多次纵向采样的试验有助于阐明GDF-15与SOST对生活方式干预的响应性与时间轨迹。