《Frontiers in Genetics》：The European Health Data Space and biobanking in Europe: synergies, tensions and the future governance of data-driven health research
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欧洲健康数据空间（EHDS）是迄今为止在欧盟范围内建立健康数据通用法律、技术与治理框架的最具雄心的尝试。其通过构建新的基础设施，同时服务于两大用途：一是以跨境电子健康记录（EHR）访问为核心的初级使用（primary use），聚焦于临床诊疗；二是以研究、创新
欧洲健康数据空间（EHDS）是迄今为止在欧盟范围内建立健康数据通用法律、技术与治理框架的最具雄心的尝试。其通过构建新的基础设施，同时服务于两大用途：一是以跨境电子健康记录（EHR）访问为核心的初级使用（primary use），聚焦于临床诊疗；二是以研究、创新、公共卫生、监管科学与政策制定为核心的次级使用（secondary use）。与此同时，欧洲生物样本库（biobanking）已发展为核心研究基础设施，支撑基因组医学、生物标志物发现、罕见病研究与精准公共卫生。EHDS赋能的电子健康记录、BBMRI-ERIC关联的生物样本库以及“1+百万基因组”（1+ MG）计划的汇聚，为欧洲构建联邦化、大规模、分子信息化的健康系统提供了可行路径。本文批判性地审视了这一汇聚所带来的机遇与挑战。研究认为，EHDS与生物样本库具有互补性，但并非自动实现互操作。生物样本库提供深度：生物样本、分子检测、纵向队列及基于知情同意的研究基础设施；EHDS提供广度：人群规模的临床轨迹、监管通道、健康数据访问机构（HDAB）与安全处理环境（SPE）。“1+百万基因组”与基因组数据基础设施（GDI）计划则提供了基因组特异的联邦化层，可通过GA4GH、Beacon、Phenopackets和FHIR-Genomics等标准连接上述生态系统。然而，重大障碍依然存在，包括各成员国数字成熟度不均衡、生物样本与组学元数据在临床数据模型中的表达尚不成熟、EHDS退出机制与生物样本库知情同意之间的交互问题尚未解决、各国对通用数据保护条例（GDPR）的解释存在碎片化、可持续性约束、PB级计算的 environmental 成本，以及基于有偏或不完整数据集训练的人工智能可能复制健康不平等。本文主张，EHDS-生物样本库的整合不应仅被视为技术性工作，而是一项涉及信任、互惠、法律解释、标准制定、基础设施投资与公共合法性的治理挑战。若无协调行动，EHDS可能形成一个形式上整合而实质上不平等的健康数据生态系统；反之，通过审慎设计与有效治理，其有望为欧洲提供可信、联邦化且具有临床可操作性的研究基础设施。
1 引言
欧洲健康研究正进入制度重构的关键时期。EHDS条例建立了全联盟范围内电子健康数据访问、交换与再利用的框架，旨在解决长期存在的悖论：卫生系统产生海量临床数据，但这些数据在机构、地区与成员国之间高度碎片化。生物样本库沿平行轨迹发展，从局部样本库演变为整合生物样本与临床、基因组、影像、生活方式及纵向结局数据的高度结构化研究基础设施。BBMRI-ERIC提供了泛欧洲协调框架，但生物样本库仍存在异质性，在样本采集、前处理、存储、知情同意、编码、元数据、治理与访问程序上的差异持续限制跨境再利用。
EHDS与生物样本库看似天然伙伴，但其整合在技术、法律与伦理层面均非易事。EHR与生物样本库在目的、时间性与治理上存在根本差异：EHR主要为医疗服务、报销与行政流程生成，而生物样本库数据为研究目的采集，受特定知情同意框架约束并承担长期管理义务。1+ MG计划及其GDI实施进一步引入新维度，旨在实现全欧洲人群规模基因组与表型数据的安全联邦化访问，同时保持国家对敏感数据集的控制。基因组数据不仅是另一类健康数据，其具有潜在可识别性、携带家族关联信息且计算密集，因此其纳入EHDS需要超越常规EHR互操作性的标准与治理模型。
本文对EHDS-生物样本库界面进行批判性审视，探讨EHDS监管架构、欧洲生物样本库结构、1+ MG/GDI的作用、整合的技术与语义要求、对临床诊疗与研究的影响，以及尚未解决的法律与伦理张力。核心前提是：整合EHDS与欧洲生物样本库不仅是技术任务，更是决定欧洲能否实现可信、公平且科学稳健的健康数据生态系统的战略治理挑战。
2 方法
本综述按照PRISMA 2020声明进行与报告。由于综述问题具有跨学科与解释性特征，涵盖欧盟监管工具、生物样本库基础设施、基因组数据标准与数据治理，综合采用叙述性而非定量方法。未进行荟萃分析或正式偏倚风险评估。检索PubMed/MEDLINE（2014年1月至2026年7月），辅以EUR-Lex检索欧盟主要法律文书（GDPR、EHDS条例、人工智能法案与NIS2指令），并定向检索BBMRI-ERIC、全球基因组学与健康联盟（GA4GH）、1+ MG计划及GDI的官方文件，同时进行纳入文献的前后向引文检索。
3 EHDS的监管架构
EHDS建立在两大互补支柱之上：电子健康数据的初级使用与次级使用。初级使用支柱面向临床诊疗，旨在赋予公民访问自身电子健康数据的权利，并允许卫生专业人员在适当法律与技术保障下跨境访问患者信息。优先数据类别包括患者摘要、电子处方与配药记录、实验室结果、影像报告、出院报告及其他结构化临床数据。次级使用支柱与研究及生物样本库更直接相关，建立HDAB作为负责评估请求并授予健康数据次级使用访问权限的国家或地区机构，用途包括科学研究、创新、政策制定、监管活动、公共卫生、个性化医疗与统计。条例同时明确禁止可能对个人产生不利影响的应用，包括歧视性决策、广告、保险风险分层等。
EHDS引入多项创新：建立结构化许可制度；要求在SPE内处理，限制或禁止下载原始个体级数据；建立跨境次级使用欧洲基础设施HealthData@EU；赋予个人次级使用退出权；将互操作性、元数据目录、安全、可审计性与数据质量定位为监管要求而非自愿最佳实践。对生物样本库而言，EHDS可能将许多生物样本库、疾病登记处与研究基础设施指定为健康数据持有者，从根本上重新定义其在欧洲研究生态系统中的角色。生物样本库可能成为EHDS治理架构中的受监管参与者，需证明其符合数据质量、元数据完整性、互操作性、安全与透明治理要求。
EHDS应被理解为框架而非已完成的运行系统，其实际效果取决于国家实施、HDAB能力、技术标准及成员国构建互操作SPE的能力。风险在于形式上的协调可能掩盖持续存在的操作碎片化。共同条例并不自动创造共同基础设施、共同解释或共同科学可用性。SPE强制执行计算发生地点与输出内容，但无法裁决特定次级使用是否与生物样本原始采集时的知情同意兼容，也无法协调各国对此问题的不同解释。许可制度标准化的是申请流程，而非各国决定背后的实质性法律依据。
4 欧洲生物样本库的结构
生物样本库是有组织的生物材料及相关数据集合，为研究或临床目的存储与管理。其价值在于生物样本与元数据的耦合。欧洲生物样本库涵盖多样化基础设施，包括人群生物样本库、疾病特异性生物样本库、癌症组织库、罕见病样本库、出生队列、纵向流行病学研究、国家基因组计划及医院关联研究样本库。这种多样性具有科学价值，但也产生碎片化，表现为操作碎片化（采样方案与前处理差异）、信息碎片化（元数据字段不一致、局部疾病编码系统、表型不完整）、治理碎片化（知情同意模式、伦理审查流程、访问委员会、材料转让协议及商业使用政策的差异）与技术碎片化（不兼容的IT系统及通用数据模型采用率不一）。
BBMRI-ERIC通过基础设施、标准与协调尝试减少碎片化。MIABIS标准提供描述生物样本库、样本库与研究的结构化方法，其目录、定位器与协商工具支持发现与访问。但这些努力对完全EHDS整合而言必要但不充分。EHDS要求临床、分子与治理数据的机器可操作互操作性，而欧洲生物样本库大部分尚未为此做好准备。核心概念挑战在于生物样本库不应仅被视为含相关生物样本的数据库，而是长期管理基础设施，其合法性取决于参与者信任、治理完整性、样本质量与长期可持续性。
5 1+百万基因组计划与基因组数据基础设施
1+ MG计划与GDI对EHDS-生物样本库整合具有战略核心意义。1+ MG旨在实现欧洲至少一百万已测序基因组及相关临床数据的安全访问，GDI通过联邦化基础设施将其付诸实施，允许基因组数据保持国家控制，同时通过共同标准实现可发现性与可分析性。基因组学无法作为常规EHR数据类型管理：全基因组测序产生大而复杂的文件；变异解释依赖于参考基因组版本、注释流程、人群频率数据、表型本体与临床背景。基因组数据本质上是可识别且具有家族关联性的，携带亲属与人群信息，传统假名化无法完全解决其风险。EHDS可为健康数据（包括临床表型与结局）的次级使用提供法律与程序通道，生物样本库提供知情同意样本、分子检测与精选研究队列，GDI提供基因组特异的联邦化发现与分析能力。三者结合可使研究人员识别相关生物样本库资源、通过HDAB许可访问协调的临床轨迹、并通过安全国家节点分析基因组数据而无需跨境移动原始序列数据。
6 EHDS-生物样本库汇聚为何重要
整合EHDS与欧洲生物样本库的理由充分。生物样本库通过高质量生物样本与多组学数据提供分子与生物学深度，EHDS通过EHR、医疗利用数据与人群健康信息提供纵向临床广度。对遗传关联研究，与协调EHR数据的链接可实现更深表型、更大样本量与跨境重复验证。对罕见病，联邦化访问生物样本库关联临床记录可提高统计效力并缩短诊断延迟。对药物基因组学，处方与不良事件数据可与胚系变异关联以识别疗效与毒性预测因子。对肿瘤学，肿瘤生物样本库可与治疗路径、影像、生存与分子分型整合。对公共卫生，生物样本库可支持分子流行病学、大流行防范与暴露组知情风险建模。
临床意义同样重大。良好治理的EHDS-生物样本库生态系统可支持风险分层、早期诊断、药物遗传学处方、人群筛查与学习型卫生系统。但汇聚的前景不应被夸大：链接并不自动产生有效推断。EHR数据有噪声、不完整，且受跨境不同的就医行为、编码实践与报销系统影响。生物样本库参与者通常比一般人群更健康、受教育程度更高或更积极参与，如英国生物样本库的健康志愿者偏倚。生物样本衍生的分子测量易受批次效应与前处理伪影影响。联邦化分析减少数据移动，但不消除混杂、偏倚或元数据缺失。
7 整合的技术与语义要求
7.1 联邦化、安全处理环境与不均衡就绪度
EHDS假设成员国能提供安全、可审计且互操作的数处理环境，但此假设仅部分成立。欧洲数字成熟度差异显著。SPE是EHDS次级使用模式的技术核心，实现“分析随数据”而非数据导出给分析者的原则，对基因组学尤为适用。但并非所有SPE等效：适合表格化EHR分析的环境可能不足以支撑基因组学、组织病理学或影像学分析，后者需要高性能存储、专业软件及部分任务的GPU加速。可能结果是两级系统：资源充足的成员国与大型学术中心运行先进SPE，而较小成员国、地区医院与疾病导向生物样本库可能名义上连接但实际边缘化，复制EHDS旨在克服的不平等。实用策略可包括区域共享SPE中心、通用容器化工作流、中央维护参考流程、生物样本库信息学能力建设及对代表性不足地区的有针对性资助。
7.2 互操作性：从数据交换到科学可用性
互操作性常被视为数据格式的技术问题，但对EHDS-生物样本库整合，其至少包含五个层面：句法、语义、样本级、治理级与分析级。句法互操作性涉及使用约定格式交换数据，FHIR是核心。语义互操作性涉及交换数据的含义，需要受控词汇表及与SNOMED CT、ICD、LOINC、Orphanet、HPO等本体的稳健映射。样本级互操作性是生物样本库特有的，涉及在上下文中解释生物样本与分子数据的能力，前处理变量（处理时间、存储温度、抗凝剂、固定、组织缺血时间、冻融循环）决定分子测量是否有效，需机器可读并与下游组学文件关联。MIABIS与SPREC提供部分解决方案，但其纳入EHDS技术规范仍不完整。治理级互操作性涉及知情同意、访问条件、结果返还政策、商业使用限制与数据共享许可。分析级互操作性涉及联邦化结果能否有效合并，测序平台、变异调用流程、表型定义与缺失数据模式的差异可产生伪异质性。核心风险是“名义上的互操作性”，机构基于高层元数据或名义标准采用声称合规，而底层数据集仍过于异质、不完整或注释不良。
7.3 临床、基因组与生物样本数据的多标准技术栈
EHDS-生物样本库-GDI整合所需标准远超FHIR。FHIR是HL7开发的医疗数据交换标准，支持临床信息在EHR系统间的结构化、模块化与机器可读传输。OMOP CDM则是研究导向数据模型，将异质常规健康数据转化为通用关系结构，用于观察性分析、流行病学与真实世界证据生成。FHIR与OMOP CDM共同提供重要临床互操作性骨干，但均非为捕获基因组、生物样本关联与多组学数据的全部复杂性而设计。因此需GA4GH开发的基因组特异标准：Beacon支持隐私保护变异存在性发现；htsget支持高通量测序数据安全访问；Phenopackets提供连接表型异常、疾病、生物样本与基因组发现的计算机可读结构化格式；变异表示规范（VRS）实现跨系统、参考基因组与注释流程的变异一致描述。疾病与表型协调还需HPO、SNOMED CT、LOINC、ICD与Orphanet等受控词汇表与本体。可信架构应采用多标准互操作框架，目标不是将所有数据强制纳入单一通用数据模型，而是创建协调的标准生态系统。
8 对临床诊疗与研究的影响
8.1 临床转化与回归诊疗路径
EHDS-生物样本库-GDI生态系统若实施严谨可重塑临床诊疗。初级使用支柱最直接获益是诊疗连续性，但更深层临床变革在于次级使用反馈回路。药物基因组学中，生物样本库胚系数据与处方及不良事件记录链接可支持基因型指导处方的证据生成。罕见病中，联邦化表型-基因型匹配可缩短诊断历程并支持变异再解释。肿瘤学中，肿瘤生物样本库与治疗及结局数据链接可加速分子分层与靶向治疗真实世界评估。从研究到诊疗的回归路径并非自动：许多生物样本库为研究建立，缺乏临床验证工作流；EHR系统可能未准备纳入基因组决策支持；临床医生可能缺乏基因组学、AI解释与风险沟通培训；患者可能不希望所有结果返还。学习型卫生系统不仅需要数据可用性，还需要治理以确定哪些发现具有临床可操作性、如何验证、由谁沟通、如何在EHR中存储以及后续决策如何审计。
8.2 人工智能、公平性与问责
AI既是EHDS-生物样本库整合的受益者也是风险来源。大型多模态数据集正是现代预测模型所需，但AI系统可靠性取决于训练数据与假设。欧洲健康数据并非均匀代表性：生物样本库可能过度代表更健康志愿者、多数人群、城市中心或较高社会经济地位个体；EHR编码健康系统可及性、临床实践、编码激励与诊断偏倚；基因组数据集偏向欧洲祖先人群，但即使在欧洲内部，较小、隔离、混合或奠基者人群仍显著代表性不足。AI法案将对高风险AI系统施加义务，包括风险管理、数据治理、文档、透明度、人类监督、准确性、稳健性与网络安全。联邦学习不自动解决偏倚：若参与节点不均衡或少数人群贡献信号不足，仍可放大偏倚。EHDS应要求涉及AI的次级使用项目进行数据集多样性报告，生物样本库应暴露队列组成、确定方式、测序平台、缺失性与表型深度元数据，HDAB应要求申请者说明偏倚评估与缓解方式。
9 法律与伦理张力
9.1 知情同意、信任与参与者治理
知情同意是EHDS与生物样本库互动中最复杂的点之一。传统生物样本库常依赖广泛同意，允许在伦理监督下未来研究使用，但日益受到透明度、参与者参与与细粒度控制期望的挑战。动态同意提供更互动模式，参与者可审查项目、更改偏好、接收更新并选择加入或退出特定使用类别。元同意进一步允许个体指定在不同情境下希望如何被询问。但动态同意并非普遍解决方案：其依赖数字可及性、素养、身份基础设施与持续沟通，可能排斥老年、社会经济弱势或数字边缘化参与者，并可能将研究参与转变为持续行政负担。对大型遗留生物样本库，重新同意所有参与者可能不可行。EHDS引入次级使用退出机制，其与生物样本库同意的交互需仔细澄清：参与者可能已给予生物样本库研究广泛同意但随后行使EHDS退出权；反之可能未退出EHDS次级使用但生物样本库同意限制禁止特定用途。HDAB许可必须能解释与执行同意元数据，而非假设监管许可凌驾于研究同意之上。信任超越同意，还包括问责、参与者代表、批准项目公开报告、审计追踪、滥用制裁、有意义利益共享与结果返还明确政策。
9.2 法律碎片化与监管复杂性
EHDS在GDPR框架内运作但不消除国家差异。GDPR第9条允许在特定条件下处理健康与遗传数据，包括带保障的科学研究，但成员国可对遗传、生物识别与健康数据施加额外条件，导致同意要求、伦理审查、研究豁免、数据链接、基因组数据处理与国际转移的显著差异。EHDS寻求协调访问程序但未完全协调所有基础法律依据。HDAB可能对科学有效性、公共利益、数据最小化、商业使用与退出豁免发展不同解释。若干法律问题需特别关注：HDAB授权与研究伦理批准的关系需澄清，重复将造成延迟与不确定性；遗留同意的法律地位需协调指导；基因组数据处理需在EHDS条款、GDPR第9(4)条、国家基因组法律与国际数据共享要求间仔细对齐；AI开发在AI法案下引入额外义务；NIS2与部门健康法规下的网络安全义务需纳入SPE治理。国际转移仍是关键限制，欧洲生物样本库与英国、美国、亚洲及国际联盟合作，EHDS访问不自动允许向外转移。将这种差异仅视为需工程消除的缺陷是错误的：卫生系统组织是成员国权限，GDPR通过第9(4)条克减有意保留国家对遗传与健康数据处理的自由裁量权。现实目标不是集中化而是治理互操作性：许可与伦理批准的相互承认、国家设定条件的机器可读表达（如GA4GH Passports与数据使用本体）及协调机制。
9.3 经济与环境可持续性
可持续性在EHDS讨论中常被忽视。SPE、基因组存储、AI工作负载、元数据管理与网络安全成本高昂。许多生物样本库依赖项目制资金，支持样本采集或特定研究而非长期数据管理。EHDS合规可能施加新义务而不提供稳定融资。对基因组生物样本库，存储与计算成本尤为巨大：原始测序文件、比对读段、变异调用文件、多组学矩阵与影像数据产生PB级需求。公平EHDS策略必须包含财政再分配。环境可持续性同样重要：大规模基因组与AI计算消耗能源与水，数字健康基础设施的气候足迹应被测量与减少。SPE应报告能源使用、电源使用效率、可再生能源采购与数据保留政策，工作流设计应包含压缩、分层存储、删除策略、高效算法与绿色采购。
9.4 治理：从合规到合法性
EHDS-生物样本库整合的成功取决于可信、可理解且可执行的治理。合规是必要但不充分条件，参与者与公众需看到系统公平、透明且有益。稳健治理模型应包含：HDAB、伦理委员会与生物样本库访问委员会角色明确区分；批准公开注册，含项目摘要、数据类别、商业参与与预期公共利益；输出检查与审计日志标准化；滥用制裁可信；参与者在治理中有角色，尤其对基因组学、罕见病与商业伙伴关系等敏感领域。利益共享需更明确关注：行业参与并非固有不合伦理，但公共贡献数据与样本的商业访问应通过透明公共利益证明合理性，可包括访问费再投资于生物样本库、聚合结果返还、诊断能力建设、可负担访问承诺或实物特许权使用费机制。治理还应区分人群级与个体级风险，基因组研究可污名化群体、揭示祖先信息或影响亲属，个体同意模型无法完全解决这些风险。
10 欧洲实施的战略优先事项
四项优先事项应指导实施。第一，欧洲需要对EHDS、GDPR、国家基因组法律与生物样本库同意之间交互进行协调解释，EHDS委员会、欧洲数据保护委员会、BBMRI-ERIC及相关伦理机构应就同意-许可对齐、遗留样本库、退出实施、国际转移、商业访问与结果返还发布联合指导。第二，基础设施投资必须具有再分配性，共享SPE中心、通用工作流库、参考实现、网络安全支持与培训应针对资源较少成员国与较小生物样本库，参与不应取决于国家财富或机构规模。第三，互操作性必须达到生物样本库级，EHDS实施法案应纳入生物样本与分子元数据标准，包括MIABIS、SPREC、GA4GH Phenopackets、Beacon、htsget、VRS与FHIR-Genomics，数据集目录应包含质量、来源、同意与偏倚元数据。第四，信任架构必须内建于系统，新样本库在可行时支持动态或元同意，但遗留样本库需要务实路径；批准项目公开登记、利益共享披露、参与者代表与可及退出机制应为标准；AI项目应要求公平审计与外部验证。
11 结论
EHDS、欧洲生物样本库与1+ MG/GDI生态系统代表构建联邦化、分子信息化、学习型健康研究基础设施的独特机遇。机遇真实存在但不会自动实现。最困难的问题不仅是技术性的，还涉及法律解释、标准对齐、可持续融资、参与者信任、机构问责与公平。生物样本库带来生物学深度与长期管理，EHDS带来法律架构、临床广度与结构化次级使用路径，GDI带来基因组特异联邦化。其整合可加速罕见病诊断、药物基因组学、肿瘤精准医学、公共卫生监测与AI验证。但实施不善可能产生形式上欧洲化而实际上不平等、由资源充足中心主导且公民信任度低的系统。决定性问题是欧洲能否以科学有效、法律连贯、环境可持续、社会合法且临床有用的方式实现连接，这需要在当前实施窗口期内采取协调行动，在制度习惯、技术捷径与不平等能力固化之前。
