《Frontiers in Nutrition》：Ultra-processed food consumption and atherosclerosis risk: a prospective cohort study of UK Biobank
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背景：超加工食品(UPFs)已成为现代饮食的主导，但其与动脉粥样硬化——心血管疾病的主要病理基础——的关系仍未得到充分表征。研究人员调查了UPF摄入与动脉粥样硬化发病风险之间的关联，并探索了潜在的代谢组学和蛋白质组学分子特征。
方法：研究人员对133,797
背景：超加工食品(UPFs)已成为现代饮食的主导，但其与动脉粥样硬化——心血管疾病的主要病理基础——的关系仍未得到充分表征。研究人员调查了UPF摄入与动脉粥样硬化发病风险之间的关联，并探索了潜在的代谢组学和蛋白质组学分子特征。
方法：研究人员对133,797名基线无动脉粥样硬化的英国生物银行(UK Biobank)参与者进行了前瞻性分析。使用24小时膳食回忆评估饮食摄入，并根据NOVA分类系统对UPF摄入进行分类。通过医院入院记录和死亡登记确定动脉粥样硬化发病病例。使用Cox比例风险模型估计风险比(HRs)和95%置信区间(CIs)。在亚组分析中，研究人员使用核磁共振代谢组学分析和Olink平台血浆蛋白质组学分析来识别与UPF相关动脉粥样硬化风险相关的分子特征。
结果：在中位随访10.93年(四分位距10.83–11.40年)期间，记录了654例动脉粥样硬化发病病例。经过多变量调整后，与最低四分位(Q1)相比，每日摄入份数最高四分位(Q4)的参与者风险升高(HR 1.40, 95% CI 1.12–1.75; p = 0.003)。同样，UPF摄入量(g/天)处于Q4的参与者与Q1相比，动脉粥样硬化风险增加29% (HR 1.29, 95% CI 1.03–1.60; p = 0.024)。限制性立方样条分析显示，较高的UPF摄入与较高的风险相关。稀疏LASSO识别出由30种代谢物和25种蛋白质组成的UPF相关特征，主要涉及脂蛋白、能量代谢、炎症和内分泌通路。经过多变量调整和多重检验校正后，几种生物标志物仍与动脉粥样硬化发病相关。
结论：较高的UPF摄入与动脉粥样硬化风险增加相关。以全身性炎症、脂质失调和酶学改变为特征的独特代谢组学和蛋白质组学特征可能反映了潜在的通路。这些发现支持强调最少加工食品以预防心血管疾病的饮食建议，并突出了需要独立验证的候选分子相关因素。
动脉粥样硬化以脂质、炎症细胞和纤维成分在动脉壁内积聚为特征，是心血管疾病(CVD)的主要病理生理基础，也是全球范围内导致死亡的主要原因。尽管药物干预和外科技术取得了显著进步，动脉粥样硬化性心血管疾病的全球负担仍在持续攀升，每年约导致1790万人死亡。这一持续挑战凸显了识别可改变风险因素(尤其是膳食模式)的迫切需要。过去二十年，西方饮食经历了根本性转变，超加工食品(UPFs)在日常热量摄入中的占比持续显著增加。根据NOVA食品分类系统，UPFs被定义为通常含有五种及以上成分的工业配方产品，包括氢化油、改性淀粉、分离蛋白及多种化妆品级添加剂等烹饪中极少使用的物质。高收入国家证据表明，UPFs占美国和英国总能量摄入的50%–60%，中等收入国家亦呈现令人担忧的类似趋势。已有流行病学证据将高UPF摄入与肥胖、2型糖尿病、高血压及全因死亡风险升高联系起来。然而，UPF摄入与动脉粥样硬化风险之间的特定关系仍缺乏充分表征。以往研究主要考察复合心血管事件，而关于临床记录的动脉粥样硬化(国际疾病分类第十版ICD-10编码I70)的证据仍然有限。此外，连接UPF摄入与动脉粥样硬化疾病的潜在分子通路尚不清楚。目前尚无大规模前瞻性队列研究系统整合饮食评估与多组学分析来阐释UPF-动脉粥样硬化关系及其潜在分子特征。为此，研究人员利用英国生物银行(UK Biobank)数据开展本研究，旨在：(1)量化UPF摄入与动脉粥样硬化发病风险的前瞻性关联；(2)探索人口学、生活方式和代谢因素的潜在效应修饰作用；(3)整合代谢组学与蛋白质组学识别可能反映UPF摄入与动脉粥样硬化疾病间潜在通路的分子特征。
研究人员对133,797名基线无动脉粥样硬化的UK Biobank参与者进行了前瞻性分析。在中位随访10.93年期间，共记录654例动脉粥样硬化发病病例。研究结果显示，经多变量调整后，以份数/天计的最高四分位(Q4)UPF摄入者相比最低四分位(Q1)风险升高40%(HR 1.40, 95% CI 1.12–1.75; p = 0.003)；以克/天计的最高四分位(Q4)摄入者风险增加29%(HR 1.29, 95% CI 1.03–1.60; p = 0.024)。限制性立方样条分析显示UPF摄入量越高风险越高。多组学分析识别出由30种代谢物和25种蛋白质组成的UPF相关分子特征，主要涉及脂蛋白重塑、能量代谢紊乱、慢性炎症及内分泌信号通路。该研究成果发表于《Frontiers in Nutrition》。
本研究采用的主要关键技术方法包括：基于Oxford WebQ网络版24小时膳食回忆工具评估饮食摄入，依据NOVA分类系统判定UPFs；利用Nightingale Health Ltd.开发的核磁共振(NMR)高通量平台定量251种代谢生物标志物；基于英国生物银行制药蛋白质组学项目(UKB-PPP)的Olink平台进行血浆蛋白质组学分析(纳入18,328名参与者)；应用Cox比例风险模型、限制性立方样条、稀疏最小绝对收缩和选择算子(LASSO)进行特征选择和关联分析；采用链式方程多重插补(MICE)处理缺失数据。
**3.1 参与者特征**：133,797名参与者中，UPF摄入量中位数从Q1的239.0 g/天递增至Q4的1147.0 g/天。随UPF四分位增高，男性、肥胖、教育程度较低、C反应蛋白(CRP)浓度升高及当前吸烟者比例普遍增加，差异均有统计学意义(p < 0.001)。
**3.2 UPF摄入与动脉粥样硬化风险的关联**：Cox回归分析表明，以份数/天和克/天计的UPF摄入均与动脉粥样硬化风险呈显著正相关。限制性立方样条分析显示两种度量均存在显著总体关联(份数/天P
overall = 0.002；克/天P
overall < 0.001)。随着协变量逐步调整，关联有所减弱但仍呈正向趋势。
**3.3 亚组和敏感性分析**：按年龄、体质指数(BMI)、吸烟状态和体力活动等分层后，每1个标准差(SD)增加的关联在各亚组中基本一致，多数交互检验无显著效应修饰。在至少完成两次有效膳食评估的87,924名参与者中，以克/天计的关联保持显著(Q4 vs Q1: HR 1.35, 95% CI 1.01–1.81; p = 0.040)。
**3.4 缺失数据分析**：经多重插补后，以份数/天计的高UPF摄入仍与发病风险显著相关(HR 1.30, 95% CI 1.07–1.58, p = 0.008)，以克/天计的1-SD增加与10%的风险升高相关。
**3.5 代谢特征的识别及其与动脉粥样硬化的关联**：稀疏LASSO从NMR数据中筛选出30种代谢物，以脂蛋白(40%)为主，其次为脂肪酸和糖酵解/能量代谢相关代谢物(各17%)。经多变量调整后，甘油三酯丰富的中密度脂蛋白(TG-M-LDL)、极小极低密度脂蛋白中的磷脂百分比(PL-XS-VLDL%)、葡萄糖、乳酸、糖蛋白乙酰化(GlycA)和肌酐与风险正相关；而亚油酸%、二十二碳六烯酸(DHA)%和omega-3%呈保护性关联。
**3.6 蛋白质组特征的识别及其与动脉粥样硬化的关联**：稀疏LASSO筛选出25种蛋白质，分布于免疫/炎症(28%)和内分泌/生长(28%)通路为主。经多变量调整和多重检验校正后，肿瘤坏死因子受体超家族成员4(TNFRSF4)、前动力蛋白1(PROK1)、羧肽酶M(CPM)、肾素(REN)和网状蛋白4受体(RTN4R)保持正相关；神经蛋白聚糖(NCAN)和淀粉样前体样蛋白1(APLP1)呈负相关。
讨论部分指出，本研究的发现扩展了以往关于UPF不良心血管效应的研究。NMR和Olink多组学特征共同提示，UPF摄入与致动脉粥样硬化性脂蛋白重塑、葡萄糖和能量代谢紊乱、脂肪酸组成改变、慢性炎症及免疫-内分泌和血管信号通路的协调性分子扰动相关。但LASSO权重仅代表各生物标志物在多变量UPF相关特征中的预测贡献，不应被解释为独立或因果效应。研究的优势包括大样本前瞻性设计、基于NOVA分类系统的标准化饮食评估、高通量多组学整合及敏感性分析的一致性。局限性包括膳食评估依赖自我报告且周期较短、队列主要为白人中老年相对健康人群、残余及时变混杂可能存在，以及组学分析的探索性性质。
研究结论：本项大规模前瞻性队列研究在多变量调整后证实，较高的UPF摄入与临床记录的动脉粥样硬化风险增加相关。整合的代谢组学和蛋白质组学分析揭示了以全身性炎症、脂质失调、氨基酸扰动和酶学改变为特征的独特分子特征。这些发现支持强调全食物和最少加工食品以预防心血管疾病的饮食建议，并突出了需要独立验证的候选分子相关因素。鉴于当代饮食中UPF消费的普遍性及动脉粥样硬化性心血管疾病的沉重负担，研究结果强调了通过政策和干预措施转变食品环境以促进更健康膳食模式的公共卫生紧迫性。
