《Frontiers in Neurology》：Microembolic signals in transcranial Doppler and the functional outcome of patients with acute ischemic stroke: a meta-analysis
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背景：经颅多普勒超声（TCD）检测到的微栓子信号（MES）反映了持续的脑栓塞活动，可能作为卒中不稳定性的标志物。然而，MES与急性缺血性卒中（AIS）患者功能结局之间的关联仍不明确。本meta分析旨在评估MES对AIS后不良功能结局的预后意义。
方法：研究人员
背景：经颅多普勒超声（TCD）检测到的微栓子信号（MES）反映了持续的脑栓塞活动，可能作为卒中不稳定性的标志物。然而，MES与急性缺血性卒中（AIS）患者功能结局之间的关联仍不明确。本meta分析旨在评估MES对AIS后不良功能结局的预后意义。
方法：研究人员检索了PubMed、Embase、Web of Science、万方数据和中国知网（CNKI）数据库中比较有和无MES的AIS患者功能结局的队列研究。主要结局为不良功能结局，定义为随访期间改良Rankin量表（mRS）评分为3–6分。采用随机效应模型合并比值比（OR）和95%置信区间（CI），并考虑潜在异质性的影响。
结果：共纳入13项队列研究，涉及1,777例AIS患者，其中361例（20.3%）检出MES。总体而言，MES与不良功能结局风险显著增加相关（OR: 2.85, 95% CI: 2.16–3.75; p < 0.001），且无异质性（I2 = 0%）。亚组分析显示，前瞻性与回顾性研究的结果一致，且患者年龄、性别分布、血管内治疗状态、TCD监测时长、分析模型或研究质量均未显著影响该关联（所有亚组差异p值均> 0.05）。MES与出院时（OR: 3.60）、14天（OR: 2.69）及90天（OR: 3.15）的不良功能结局均相关。
结论：TCD检测到的MES与AIS患者不良功能结局风险增加相关。然而，其超出既定临床和影像学预测因素的独立及增量预后价值尚需进一步确认。
系统评价注册：本评价方案已在PROSPERO前瞻性注册（CRD420261425262）。
引言
急性缺血性卒中（AIS）是全球范围内导致死亡和长期残疾的主要原因之一，给患者、照护者、医疗系统和社会带来沉重负担。尽管再灌注治疗、二级预防和卒中单元护理取得进展，仍有相当比例的患者在卒中后遗留持续性神经功能缺损和功能依赖。不良功能结局与生活质量下降、医疗资源利用增加、生产力丧失以及远期死亡率升高相关。因此，早期识别不良功能结局高风险患者对于优化风险分层、指导临床决策和改善个体化管理策略至关重要。虽然已有多种临床、影像学和实验室预测指标被提出，但仍需要能够便捷融入日常临床实践的额外预后标志物。
经颅多普勒超声（TCD）检测到的微栓子信号（MES）是颅内动脉内的短暂高强度信号，被认为是持续脑栓塞活动的替代标志物。MES通常通过TCD识别，这是一种无创、可床边操作、实时且相对廉价的检查技术，能够连续监测脑血流和栓塞活动。MES可能代表来自不稳定血管或心脏来源的血小板聚集体、血栓碎片或粥样硬化碎屑。从病理生理角度看，MES的存在可能提示持续的栓塞活动、不稳定的动脉粥样硬化斑块、血栓溶解不足或正在进行的心源性栓塞现象，这些因素均可导致复发性脑缺血、梗死体积扩大、再灌注受损以及神经功能恢复延迟。因此，MES已被提出作为AIS后疾病不稳定性和不良预后的潜在标志物。
越来越多的观察性研究评估了MES在AIS患者中的预后意义。然而，结果并不一致。一些研究报告MES与不良功能结局相关，而另一些则未能证实显著关联。先前的系统评价主要关注MES的患病率及其与复发性脑血管事件的关联。在一项2021年发表的meta分析中，Sudheer等人纳入了58项研究，证明MES与复发性脑缺血风险增加相关，但与不良功能结局无关。然而，该功能结局分析仅基于3项研究共443例患者，导致置信区间宽泛且统计效力有限。此外，随后又有几项评估MES与功能结局的相关队列研究发表。因此，研究人员进行了一项更新的系统评价和meta分析，以全面评估TCD检测的MES与AIS患者不良功能结局之间的关联。
方法
数据库检索：研究人员在PubMed、Embase、Web of Science、万方数据和中国知网（CNKI）进行了全面的文献检索，使用以下检索词组合：（1）“microembolic signal”或“micro embolic signal”或“embolic signal”或“high-intensity transient signal”或“high intensity transient signal”或“HITS”或“MES”或“microembol”；（2）“transcranial Doppler”或“TCD”或“transcranial Doppler ultrasonography”或“transcranial ultrasound”或“TCCD”或“transcranial color-coded duplex”；（3）“stroke”或“ischemic stroke”或“ischaemic stroke”或“acute ischemic stroke”或“cerebral infarction”或“brain infarction”或“cerebrovascular disease”或“cerebrovascular disorder*”或“TIA”或“transient ischemic attack”或“transient ischaemic attack”；以及（4）“functional outcome”或“modified Rankin Scale”或“mRS”。纳入标准限于涉及人类参与者的同行评审全文研究，并以英文或中文发表。为确保完整性，还手动筛选了相关综述和纳入文章的参考文献列表以获取额外记录。数据库检索覆盖从建库至2026年4月22日。
研究纳入与排除标准：研究选择遵循PICOS原则：人群（P）：经临床和/或放射学确诊的成年AIS患者（≥ 18岁）；干预/暴露（I）：AIS急性期或亚急性期通过TCD或经颅彩色编码多普勒（TCCD）检测到MES；对照组（C）：TCD/TCCD监测期间未检出MES的AIS患者；结局（O）：不良功能结局，定义为随访期间改良Rankin量表（mRS）评分3–6分；研究设计（S）：评估MES与AIS后功能结局之间关联的前瞻性或回顾性队列研究。排除综述、meta分析、社论、病例报告、动物研究和非原创性文章。
研究质量评估：使用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）评估研究质量，该量表从参与者选择、组间可比性和结局确定三个方面评估观察性研究的偏倚风险。评分范围为0至9分，8分及以上表示高方法学质量。
数据收集：两名研究者独立提取数据，包括研究特征、患者人口统计学和临床特征、MES评估方案详情、随访持续时间、不良功能结局患者数量以及多变量调整分析的协变量。
统计分析：通过合并比值比（OR）及相应的95%置信区间（CI）来量化TCD检测的MES与AIS患者随访期间不良功能结局之间的关联。优先提取多变量调整后的OR，若不可得则使用未调整OR。采用逆方差随机效应模型进行合并估计。通过逐一剔除单个研究的敏感性分析检验结果的稳健性。预先设定的亚组分析按研究设计、平均年龄、男性比例、血管内治疗（EVT）状态、TCD监测时长、随访时间、分析模型和研究质量进行。通过漏斗图和Egger线性回归法评估发表偏倚。
结果
数据库检索结果：数据库检索共获得680条潜在相关记录，去除241篇重复文献后，筛选剩余引文，在标题和摘要阶段排除了411篇记录。对28篇文章进行详细全文评估，经资格评价后排除了15篇。最终，13项研究满足纳入标准并被纳入本meta分析。
纳入研究特征概述：共纳入13项队列研究，发表于2000年至2025年间，包含1,777例AIS患者。其中，10项为前瞻性队列研究，3项为回顾性队列研究。研究主要在欧洲和亚洲开展，也涵盖美国和巴西的研究，表明具有一定的地理多样性。研究人群的平均年龄范围为58.2至78.0岁，男性比例为49.2%至76.3%，入院时美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分均值在2.4至16.0之间。三项研究专门纳入了接受EVT的患者，其余研究则纳入一般AIS人群。所有研究均使用TCD检测MES，并普遍进行双侧大脑中动脉（MCA）监测。MES评估时机各异，包括入院时、卒中发作或入院后6–72小时内，以及EVT术后即刻。监测时长为30至60分钟。共有361例患者（20.3%）检出MES。随访时间包括出院时、14天、90天和180天。七项研究针对潜在的混杂变量进行了调整。
研究质量评价：采用NOS评估纳入研究的方法学质量，评分范围为6至9分，中位评分为7分。两项研究获得最高分9分，三项研究得8分，六项研究得7分，两项研究得6分。总体而言，方法学质量为中等至高等。
MES与AIS患者功能结局的关联：13项研究的合并分析显示，AIS后TCD检测到的MES与随访期间不良功能结局风险增加相关（OR: 2.85, 95% CI: 2.16–3.75, p < 0.001），且无异质性（I2 = 0%）。逐一剔除敏感性分析结果相似，OR范围为2.60至3.00，表明整体估计的稳健性。进一步的亚组分析显示，在前瞻性和回顾性研究中结果一致；在平均年龄< 67岁和≥ 67岁的患者中结果一致；在男性比例< 65%和≥ 65%的患者中结果一致；在仅接受EVT的患者与未限定EVT治疗的患者之间结果无统计学差异；在TCD监测时长为30–45分钟和60分钟的研究中结果一致。根据随访时间的亚组分析显示，MES与出院时、14天和90天的不良功能结局风险增加均相关。最后，在单变量和多变量分析的研究中，以及在NOS评分为6–7分和8–9分的研究中，均获得了相似的结果。
发表偏倚：发表偏倚评估未发现明显的报告相关扭曲证据。漏斗图大致对称，Egger回归检验无显著性（p = 0.72），表明未检测到小研究效应。
讨论
在这项纳入13项队列研究共1,777例AIS患者的meta分析中，TCD检测到的MES与不良功能结局风险增加相关。该关联在敏感性和亚组分析中保持稳健，且不受研究设计、人口学特征、EVT状态、TCD监测时长、分析模型或研究质量的显著影响。尽管统计异质性可忽略不计，但各研究在卒中特征、MES监测方案和结局评估方面仍存在临床和方法学差异。这些发现支持MES作为AIS后一个潜在相关的预后标志物。
MES与不良功能结局之间的关联可能有几种病理生理和临床机制解释。MES通常被视为持续脑栓塞的标志物，可能反映活跃的栓塞来源。它们与不良功能结局的关联可能反映了持续的血栓栓塞活动和复发性脑缺血事件。然而，另一种并非互斥的解释是，MES作为更严重疾病或不稳定潜在血管或心脏病理的替代标志物，而非直接导致恢复不良。
亚组分析进一步支持了研究结果的稳健性。MES与不良功能结局的关联在前瞻性和回顾性研究中均观察到，并且无论患者年龄、性别分布、TCD监测时长、EVT状态、分析模型和研究质量如何，该关联仍然显著。尽管存在这些临床差异，MES与出院时、14天和90天的不良功能结局均相关，表明所观察到的关联不仅局限于早期残疾。
本研究具有多项优势。首先，据研究人员所知，这是目前最新的一项专门评估MES与AIS患者功能结局之间关联的meta分析。其次，仅纳入队列研究，从而加强了MES检测与后续结局之间的时间关系。第三，纳入研究的方法学质量普遍为中等到高等。第四，广泛的亚组和敏感性分析一致显示了稳健的结果，且无显著统计异质性证据，支持合并关联的稳定性。
尽管如此，在解读结果时应考虑若干局限性。首先，尽管大多数研究为前瞻性，但纳入了若干回顾性研究，可能存在选择和信息偏倚。第二，不能完全排除发表偏倚。第三，各研究在卒中严重程度、人口学特征、卒中病因、再灌注治疗、TCD监测时机、监测血管、监测时长和随访安排等方面存在显著的临床异质性。第四，同时纳入了调整和未调整的效应估计值，且各研究的调整策略差异较大。第五，由于所有纳入研究均为观察性，无法推断因果关系。最后，仅纳入英文或中文发表的研究，可能存在语言偏倚。
尽管存在这些局限性，本研究发现具有重要的临床意义。TCD是一种无创、广泛可用、可重复且相对廉价的技术，可在床边进行且无辐射暴露。在AIS急性期识别MES有助于识别不良功能结局高风险患者，并可能指导更密切的临床监测。然而，MES是否能在既定预后因素之外提供有临床意义的增量预测价值仍不确定。未来的前瞻性研究应使用区分度、校准度和风险重分类等指标评估MES超越既定临床和影像学预测因子的增量价值。此类研究还应标准化TCD监测方案，评估MES负荷和持续性，探讨与再灌注和抗血栓治疗的相互作用，并确定针对持续性栓塞的干预措施是否能改善临床结局。
结论
总之，本meta分析表明，TCD检测到的MES与AIS患者不良功能结局风险增加相关。然而，MES是否能在既定临床和影像学预测因子之外提供独立或增量的预后价值仍不确定。鉴于现有证据的观察性质以及残留混杂的可能性，这些发现应在未来设计良好的前瞻性研究中得到验证。
