HIV诱导的新抗原免疫缺陷：非小细胞肺癌中一种新的免疫逃逸机制及其对下一代免疫治疗的启示

《Journal of Translational Medicine》：HIV-induced neoantigen immunodeficiency: a novel mechanism of immune evasion in non-small cell lung cancer and implications for next-generation immunotherapies

　　

致编辑部：

我们对Abbar等人发表的开创性工作[1]进行了阅读，对此产生了极大兴趣。该研究阐明了人类免疫缺陷病毒（HIV）感染与非小细胞肺癌（NSCLC）在艾滋病病毒感染者（PLWH）中风险增加之间的关键机制联系，且这一联系独立于抗逆转录病毒治疗的控制情况。他们优雅地证明了HIV感染从根本上损害了免疫系统识别和应答肿瘤新表位的能力，同时保持肿瘤突变负荷和抗原景观不变，这代表了肿瘤免疫学领域的一项重大进展。

作者的全面多组学方法，将肿瘤的全外显子和RNA测序与精密的免疫分析相结合，有力地反驳了病毒诱导的高突变表型是该背景下肿瘤发生的主要驱动因素这一假说。相反，数据将解释模型转向了HIV介导的对抗肿瘤免疫的深层旁观者效应。这一发现具有范式转变的意义，因为它超越了对PLWH中癌症风险的历史归因——即仅归因于免疫抑制和致癌病毒共感染。

这项研究的一个关键意义在于，它有可能重新校准PLWH的免疫治疗策略。观察到的免疫耗竭状态，其特征是T细胞上PD-1和TIM-3上调以及NK细胞库耗竭，为在该人群中使用免疫检查点抑制剂（ICIs）提供了强有力的理论依据，尤其是随着靶向TIM-3和LAG-3的下一代药物在临床上的推进[2]。然而，新抗原应答基本受损的发现表明，单独使用ICIs可能不足以在相当一部分患者中完全重新激发有效的抗肿瘤应答。这或许可以解释PLWH在癌症中使用ICIs时所观察到的异质性临床反应，这种反应很可能源于更深层的HIV相关免疫功能障碍[3]。这些数据迫使我们考虑联合治疗方案，不仅要阻断抑制通路，还要积极诱导从头开始的免疫应答。例如，靶向经验证新表位的个性化癌症疫苗，或使用工程化T细胞的过继细胞疗法，代表了绕过HIV引起的初始抗原识别和启动缺陷的有前景的途径[4]。

此外，该研究提出了若干亟待未来研究回答的问题。首先，新表位识别失败的精确细胞机制是什么？这主要是由于特异性T细胞克隆从库中的丧失、抗原呈递的一般性缺陷——可能通过HIV相关的树突状细胞功能障碍——还是两者的结合？将单细胞TCR测序与来自血液和肿瘤微环境的表位映射相结合，可以阐明残余T细胞反应的克隆架构和特异性[5]。其次，长期的抑制性抗逆转录病毒治疗（ART）是否能在抗肿瘤监视方面实现某种程度的免疫重建，或者这些缺陷是不可逆的？追踪抗逆转录病毒治疗患者在癌症诊断前后的免疫反应的纵向研究可以解答这一问题，理想情况下应参考该特殊人群的免疫监测指南。最后，HIV感染是否同样损害了PLWH中其他常见实体恶性肿瘤的免疫监视，例如肛门癌或宫颈癌？该机制的普遍性值得进一步探索。

总之，Abbar等人阐明了PLWH中存在的一种新型且特定的免疫缺陷，提供了超越NSCLC的基础性见解。他们的工作不仅阐明了关键的致癌通路，还强调了开发能够克服PLWH癌症治疗中这一独特挑战的下一代精准免疫治疗的迫切需求。

此致

杨渡江，医学博士

王国有，医学博士，哲学博士

西南医科大学中医学院院长兼党委书记