UQCRC2 乳酰化介导的线粒体自噬调控结直肠癌细胞代谢，以在化疗过程中建立药物耐受状态

《Molecular Cancer》：UQCRC2 lactylation-mediated mitophagy orchestrates colorectal cancer cell metabolism to establish a drug-tolerant state during chemotherapy

　　

摘要

背景

耐药耐受性持续细胞（DTP）通过可逆的适应性状态存活于抗癌治疗中，并可能导致肿瘤复发。然而，结直肠癌（CRC）DTP细胞在化疗期间如何维持线粒体适能仍不清楚。我们研究了FOLFOXIRI诱导的DTP状态背后的代谢和翻译后修饰机制。

方法

利用CRC患者来源的异种移植瘤（PDX）、PDX来源的类器官、细胞系及细胞系来源的异种移植瘤建立了FOLFOXIRI诱导的DTP-复发模型。将全外显子组测序与转录组、蛋白质组、代谢组和乳酸化组学分析（基于质谱的全局赖氨酸乳酸化位点谱分析）相结合，并进行遗传学和药理学干预、代谢和线粒体检测、蛋白质稳定性和泛素化分析，以及无细胞去乳酸化检测（评估酶促移除赖氨酸乳酸化的能力）。临床相关性在化疗暴露的CRC组织和循环肿瘤细胞（CTC）中进行了评估。

结果

FOLFOXIRI存活的CRC细胞表现出增殖减少而凋亡未增加的特征，停药后恢复生长，复发后仍对FOLFOXIRI保持敏感性，并显示出可逆的分子和代谢重塑。DTP细胞表现为糖酵解活性受抑、乳酸产生减少以及对氧化磷酸化的依赖性增加，同时伴随线粒体自噬的激活。线粒体复合体III亚基UQCRC2在DTP细胞中积累，并支持Parkin（PRKN）/SQSTM1相关的线粒体自噬及残余细胞的存活。乳酸产生减少伴随全局赖氨酸乳酸化水平降低以及UQCRC2在第430位赖氨酸的乳酸化减少（UQCRC2-K430la）。UQCRC2-K430la水平升高促进K48连接的泛素化及蛋白酶体依赖的UQCRC2降解。SIRT1以NAD⁺依赖的方式直接催化UQCRC2在第430位赖氨酸的去乳酸化，从而减少K48连接泛素化并稳定UQCRC2。敲除PINK1或UQCRC2以及对SIRT1进行遗传学或药理学抑制均降低了残余DTP细胞的存活并延迟复发。在化疗应答的晚期CRC患者中，肿瘤UQCRC2-K430la低表达在多变量校正后仍与较差的总生存期相关。在配对CTC样本中，化疗后SIRT1表达升高或UQCRC2-K430la表达降低与较短的无进展生存期相关。

结论

这些发现揭示了一种低乳酸/SIRT1-UQCRC2-K430la机制，该机制将糖酵解抑制与线粒体自噬相关的线粒体质量控制相偶联，从而使CRC获得可逆的化疗耐受性。该通路代表了一个候选治疗脆弱点，并支持将UQCRC2-K430la作为化疗相关残余疾病的生物标志物进行进一步评估。