AGE-RAGE通路在扩张型心肌病成纤维细胞中的细胞类型特异性激活及潜在生物标志物的鉴定

《BMC Cardiovascular Disorders》：Bulk and single-cell transcriptomics reveal differential activation of the AGE-RAGE pathway and identification of key cell subpopulations in dilated cardiomyopathy

　　

摘要

背景

扩张型心肌病（DCM）表现为心室扩张和收缩功能障碍，但其分子基础尚未完全明确。AGE-RAGE信号在DCM发病机制中的作用在很大程度上尚未被探索。本研究探讨了该通路在DCM中的差异性参与情况，并鉴定了相关的细胞亚群和候选分子介质。

方法

本研究整合了批量RNA测序数据（GSE57338、GSE141910、GSE165303）和单细胞RNA测序数据（GSE183852）。还进一步对GSE183852的单核RNA测序（snRNA-seq）数据中的心肌细胞群进行了补充分析。本研究利用差异表达分析、通路富集分析、细胞聚类、GSVA、转录因子调控网络构建等方法，系统表征了AGE-RAGE通路在DCM中的激活模式。关键分子的表达和功能作用在成人心脏成纤维细胞实验中得到验证。

结果

AGE-RAGE通路在DCM中的活性升高，在成纤维细胞中表现更为显著。鉴定出MYH6、MYH10和TGFB2为DCM的关键诊断基因，在多个数据集中表现出稳健的诊断性能。单细胞分析显示，TGFB2在成纤维细胞亚群Fib1中高表达。功能实验证实，TGF-β1诱导的纤维化反应依赖于AGE-RAGE通路的激活，这可以通过RAGE抑制剂FPS-ZM1逆转。

结论

本研究提示，AGE-RAGE通路在DCM的成纤维细胞中表现出细胞类型特异性激活特征，并表明TGFB2等基因可能作为DCM的潜在生物标志物。这些发现为了解DCM的细胞和分子机制提供了新的见解。