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T细胞重定向免疫疗法，包括嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR T细胞疗法）和双特异性抗体（BsAbs），已彻底改变了复发或难治性血液系统恶性肿瘤的治疗格局。然而，细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）仍然是主要的免疫介导毒性，可
T细胞重定向免疫疗法，包括嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR T细胞疗法）和双特异性抗体（BsAbs），已彻底改变了复发或难治性血液系统恶性肿瘤的治疗格局。然而，细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）仍然是主要的免疫介导毒性，可影响治疗实施并导致发病率和非复发死亡率的增加。CRS的特征是涉及活化T细胞、肿瘤细胞、单核细胞/巨噬细胞、内皮激活和细胞因子网络的全身性炎症放大。ICANS在生物学上与CRS相关，但具有独特特征，包括内皮损伤、血脑屏障破坏和中枢神经系统炎症。标准化分级系统和结构化神经评估为识别提供了共同框架；然而，最佳照护日益需要风险适应性和个体化策略。基线疾病负荷、全身性炎症、内皮脆弱性、器官储备、治疗平台和产品特异性毒性特征可能有助于识别需要更密切监测或更早干预的患者。尽管预测模型和新兴监测方法可能改善早期识别，但其作用应补充而非替代临床判断。管理应平衡及时毒性控制与保留抗肿瘤疗效、避免过度免疫抑制，并密切关注感染和血细胞减少风险。对于难治性CRS或ICANS，表型导向的升级治疗和多学科照护至关重要。本综述总结了CRS和ICANS的生物学、识别、风险预测、早期检测和个体化管理方面的当前概念。
CRS和ICANS的生物学基础
免疫效应细胞治疗后的序贯免疫激活
尽管CRS和ICANS的生物学机制在CAR T细胞疗法中研究最为深入，但核心机制在所有T细胞重定向平台中是共通的：免疫效应细胞与表达抗原的肿瘤细胞结合，被激活，并触发广泛的炎症级联反应。抗原识别后，CAR T细胞经历局部活化和扩增，而BsAbs促进内源性T细胞与恶性细胞的重复或持续接触。这种相互作用的强度和动力学因平台、靶抗原、肿瘤负荷和治疗方案而异；然而，下游序列通常涉及T细胞活化、细胞因子释放、髓系细胞募集、内皮激活和全身性炎症放大。早期细胞因子信号如白细胞介素（IL）-2、IL-7和IL-15支持免疫效应细胞的增殖和存活。随后，包括IL-1、GM-CSF、干扰素-γ和肿瘤坏死因子-α在内的炎症介质促进单核细胞和巨噬细胞的活化。活化的髓系细胞产生高水平的IL-6、IL-1、一氧化氮和其他炎症细胞因子，从而放大全身性炎症反应。这些发现强调了单核细胞/巨噬细胞活化在CRS病理生理中的核心贡献。这种免疫细胞串扰解释了CRS不仅仅是T细胞扩增的直接后果，而是一个涉及肿瘤细胞、效应T细胞、单核细胞/巨噬细胞和血管内皮的多种细胞过程。
CRS的病理生理学
CRS是由T细胞重定向触发的炎症级联的全身性表现。活化T细胞和肿瘤细胞损伤触发细胞因子释放和危险相关分子信号，进一步激活单核细胞和巨噬细胞。临床前和转化研究表明，髓系细胞不仅是旁观者，而且是CRS的中心放大器，在与活化T细胞和受损肿瘤细胞相互作用后产生IL-1、IL-6、一氧化氮和其他炎症介质。在这些下游介质中，IL-6发挥核心临床作用，这反映在IL-6受体阻断剂托珠单抗的疗效上。然而，IL-6只是更广泛的炎症网络的一个组成部分，该网络还包括IL-1、GM-CSF、干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α、单核细胞趋化蛋白-1和其他细胞因子及趋化因子。这解释了为什么IL-6阻断在许多CRS病例中可能非常有效，但在严重或难治性病例中可能不足，因为在这些病例中替代性炎症通路仍然活跃。内皮激活是将细胞因子信号与CRS临床表型联系起来的另一个关键特征。炎症细胞因子增加血管通透性并促进毛细血管渗漏、低血压、缺氧、凝血病，严重时可导致多器官功能障碍。因此，CRS的临床严重程度不仅反映免疫激活的程度，还反映宿主易感性，包括内皮脆弱性和有限的器官储备。
ICANS的病理生理学
ICANS在生物学上与CRS相关，但并非简单的全身性CRS的神经延伸。它通常发生在CRS期间或之后；然而，其发生时间、对治疗的反应和临床表现提示独特的致病特征。内皮激活和血脑屏障破坏似乎是核心过程。全身性炎症增加内皮通透性，促进细胞因子和免疫细胞进入中枢神经系统。在中枢神经系统内，局部细胞因子积累、微血管损伤和神经炎症可能导致脑病、失语、震颤、癫痫发作、脑水肿，罕见情况下可导致致命性神经功能恶化。ICANS的独特生物学也具有治疗意义。托珠单抗对CRS有效，但其中枢神经系统穿透有限，且不能直接抑制ICANS中涉及的许多炎症通路。在某些情况下，早期或预防性IL-6受体阻断可能增加循环IL-6水平，引起人们担忧其可能无法预防或在易感患者中理论上可能加重神经毒性。因此，皮质类固醇仍是临床显著ICANS治疗的主要手段，而IL-1阻断和其他抗炎策略正在难治性或高风险病例中进行探索。
临床表现与分级
CRS的临床表现
CRS是与免疫效应细胞治疗相关的最早临床可见毒性。初始表现为发热，通常发生在CAR T细胞输注后的最初几天或BsAbs的阶梯式给药期间。发热可能伴有寒战、肌痛、疲劳、厌食和不适等全身症状。在轻症病例中，这些症状可能自限或对抗热药和支持治疗反应迅速。然而，CRS可从孤立发热迅速进展为低血压、缺氧、毛细血管渗漏、凝血病和多器官功能障碍。CRS的发生时间和严重程度因治疗平台、疾病负荷、靶抗原和产品特异性药理学而异。CAR T细胞相关CRS通常发生在体内T细胞扩增之后，而BsAb相关CRS常发生在初始或阶梯式给药期间，并可能随后续剂量而减弱。
ICANS的临床表现
ICANS的特征是广泛的神经系统症状谱，从细微认知改变到危及生命的脑水肿。早期表现可能包括注意力不集中、书写受损、找词困难、表达性失语、意识模糊、震颤和嗜睡。随着神经毒性进展，患者可能出现全面性脑病、癫痫发作、运动无力、颅内压增高或昏迷。失语和注意力受损尤为特征性，可能先于更明显的觉醒恶化。ICANS通常与CRS同时发生或在CRS之后发生；然而，两种综合征并非总是同等严重。由于早期ICANS可能细微且波动，系列神经评估至关重要，尤其是在接受神经毒性风险较高平台治疗的患者中。
ASTCT分级系统
ASTCT共识分级系统为跨临床试验和常规实践定义和分级CRS及ICANS提供了统一框架。CRS分级基于三个核心临床要素：发热、低血压和缺氧。1级CRS定义为无低血压或缺氧的发热。2级CRS包括发热伴不需要血管升压药的低血压和/或需要低流量氧气的缺氧。3级CRS的特征是需要血管升压药（伴或不伴加压素）和/或需要高流量氧气或类似无创氧气支持的缺氧。4级CRS包括需要多种血管升压药的危及生命的低血压和/或需要正压通气的缺氧。ICANS分级纳入免疫效应细胞相关脑病（ICE）评分、意识水平、癫痫活动、运动发现和颅内压增高或脑水肿的体征。ICE评分是一种实用的床旁工具，用于检测和监测接受免疫效应细胞治疗的成人脑病。它评估定向力、命名、指令遵循、书写和注意力，最高分为10分。1级ICANS通常对应轻度脑病，ICE评分为7-9；2级对应ICE评分3-6或需要更密切监测的更明显损害；3级对应ICE评分0-2，伴有严重觉醒损害、癫痫或局灶性运动发现；4级对应昏迷、危及生命的癫痫发作、深度局灶性运动无力或脑水肿证据。CRS和ICANS应独立分级，因为其发生时间、临床病程和最佳管理可能不同。
临床影响与风险预测
严重事件可能需要重症监护和延长住院时间；然而，其临床意义超越急性资源使用。在一项大型CIBMTR登记分析中，接受CD19 CAR T细胞治疗的B细胞淋巴瘤患者中，≥3级CRS和≥3级ICANS与较差的总生存期独立相关，校正风险比分别为1.79和1.34。类似地，在CAR T细胞治疗后非复发死亡率的系统综述和荟萃分析中，CRS和ICANS分别占报告的非复发死亡的4.7%和5.2%，尽管感染仍是主要原因。多种临床变量已被认为是严重CRS或ICANS的危险因素。在疾病相关因素中，高肿瘤负荷仍是最可重复的预测因素之一。基线全身性炎症，反映在C反应蛋白或铁蛋白等炎症标志物升高，也与毒性风险增加相关。治疗相关因素进一步改变毒性特征，包括CAR构建体、共刺激结构域、靶抗原、淋巴细胞清除策略和治疗平台。特别是，基于CD28的CAR T细胞产品通常显示更早的扩增动力学和比基于4-1BB的构建体更高的严重CRS和ICANS发生率。相比之下，BsAbs更常与初始阶梯式给药期间的较低级别CRS相关，严重神经毒性发生率显著降低。基于这些观察，已提出几种预测模型来在明显毒性发展前估计严重CRS或ICANS的风险。内皮活化和应激指数（EASIX）结合乳酸脱氢酶、血清肌酐和血小板计数作为内皮脆弱性的替代指标，其结合C反应蛋白或铁蛋白等炎症标志物的改良形式已显示对CAR T细胞相关毒性具有中等预测能力。然而，模型性能在不同队列中不一致。法国DESCAR-T登记研究中，CRS预后评分系统纳入 bulky disease、血小板计数<150×109/L、C反应蛋白>30 mg/L和缺失或无效桥接治疗，而ICANS预后评分系统纳入女性、血小板计数<150×109/L、缺失或无效桥接治疗和axi-cel使用。日本全国登记分析进一步提出CRS-PRE，一种基于估算肾小球滤过率（eGFR）、铁蛋白、C反应蛋白和乳酸脱氢酶的输注前模型，将患者分为≥2级CRS的低、中、高风险组，观察发生率分别为2.8%、26.0%和50.0%。影像学方法也可能有助于风险评估。CAR-T细胞特异性国际代谢预后指数（CAR-IMPI）纳入代谢肿瘤体积、年龄和分期，主要开发用于优化接受CD19 CAR T细胞治疗的大B细胞淋巴瘤患者的生存预测。然而，CAR-IMPI值较高的患者也有较高的≥3级CRS、高级别ICANS、重症监护病房入住率以及托珠单抗和皮质类固醇等支持治疗使用率。
早期检测与风险适应性监测
CRS的早期检测始于认识到发热可能代表全身性免疫激活的首个体征。因此，应在预期风险窗口内密切监测体温、血压、氧气需求、液体平衡和提示毛细血管渗漏的症状。实验室趋势，包括全血细胞计数、肾功能和肝功能、凝血参数、C反应蛋白、铁蛋白和乳酸脱氢酶，可能提供额外背景信息。神经监测应同样主动，因为早期ICANS可能细微且波动。系列ICE评估，包括书写评估，提供了一种简单、可重复的床旁方法，可在更明显的觉醒恶化前检测早期脑病。当患者无法完成ICE测试时，更简单的措施如警觉、声音、疼痛、无反应（AVPU）量表或格拉斯哥昏迷量表可能有助于记录意识受损程度。正在探索几种辅助工具以改善早期ICANS识别。在一项使用CAR T细胞输注后每日两次单通道脑电图的前瞻性研究中，自动化多形性δ活动评分以良好的区分度识别ICANS，并在临床症状前中位68小时出现。另一项快速神经认知测试工具CART-NS的初步研究也提示，简短的系列认知测试可在ICE评分恶化前检测到细微神经毒性。监测的强度和设置应根据治疗平台和基线风险进行调整。接受与更高早期扩增或神经毒性风险相关的CAR T细胞产品的患者，以及高肿瘤负荷、炎症标志物升高、血小板减少、肾功能障碍或高风险预测评分的患者，可能需要更密集的早期观察。相比之下，BsAb相关CRS最常发生在初始或阶梯式给药期间，使早期剂量和剂量递增后的监测尤为重要。
早期干预与个体化管理
基于分级的治疗算法仍然是CRS和ICANS治疗的支柱；然而，标准化算法并未完全解决所有临床重要决策。实践中，临床医生必须确定患者是否达到托珠单抗或皮质类固醇治疗标准，还应确定干预多早、需要多少免疫抑制，以及治疗可多快减量或停用。ZUMA-1中axi-cel安全性管理队列4纳入了左乙拉西坦预防和更早的皮质类固醇和/或托珠单抗干预，包括3天无改善后治疗1级CRS，以及对≥1级神经事件使用皮质类固醇。该策略与关键队列1和2相比降低了严重CRS和神经事件的发生率，且未对CAR T细胞扩增或持续反应产生明显不良影响。队列6中，在axi-cel输注前第0天至第2天预防性使用地塞米松10 mg每日一次，加上更早的毒性干预，与无≥3级CRS、低严重神经事件发生率和高反应率相关。然而，这些数据不应被解释为无差别皮质类固醇暴露的理由。几项回顾性研究提示，更高的累积皮质类固醇剂量、延长暴露和早期强化使用与较差结局相关；然而，适应症混杂仍是一个主要限制。更近的时间依赖性分析也支持谨慎解释；用于毒性管理的皮质类固醇未明确损害总生存期或复发风险，但更大的累积暴露与更高的感染风险、晚期血液学毒性和敏感性分析中更短的无进展生存期相关。托珠单抗仍是CRS治疗的核心，特别是在发热伴有低血压或缺氧时。然而，其在孤立或进展性ICANS中的作用有限。ZUMA-1队列3评估了axi-cel患者的预防性托珠单抗和左乙拉西坦；尽管高级别CRS降低，但高级别神经事件未降低，该研究不支持常规使用预防性托珠单抗。ICANS管理应个体化，因为早期表现可能细微、波动且与CRS严重程度分离。皮质类固醇仍是临床显著ICANS治疗的主要手段，地塞米松常用于低至中等级别事件，大剂量甲泼尼龙用于严重或快速进展的神经毒性。左乙拉西坦的癫痫预防常用于接受较高神经毒性风险产品（如axi-cel或brexucabtagene autoleucel）的患者。IL-1阻断已成为有吸引力的策略，因为IL-1与CRS和ICANS生物学均有关。在一项接受CD19 CAR T细胞治疗的复发或难治性淋巴瘤患者的2期研究中，预防性阿那白滞素100 mg每12小时一次与低严重ICANS发生率相关，且无明显抗肿瘤活性丧失。然而，随后的数据不太一致。突破性毒性的单细胞分析提示，单独的IL-1阻断对某些患者不足，并确定IFN-γ相关通路为突破性CRS和神经毒性的潜在贡献者。最近，一项接受预防性阿那白滞素的高风险患者的真实世界逆概率治疗加权分析未显示严重ICANS减少，并引发对免疫介导毒性和感染并发症增加的担忧。因此，个体化管理应强调相称干预而非最大免疫抑制。更早的皮质类固醇使用、CRS导向的托珠单抗、以类固醇为中心的ICANS治疗和选择性阿那白滞素使用应根据患者的基线风险、治疗平台和演变中的毒性特征进行指导。
难治性CRS和ICANS
难治性CRS和ICANS不常见，但临床具有挑战性，因为循证治疗顺序仍然有限。实践中，当发热、低血压、缺氧或器官功能障碍在适当支持治疗、托珠单抗和皮质类固醇后仍持续或进展时，可考虑难治性CRS。难治性ICANS指尽管充分的基于皮质类固醇的治疗并排除替代原因，神经功能恶化或缺乏改善。在两种情况下，当毒性进展时不应延迟升级治疗；然而，重新评估模拟或促成条件至关重要，包括感染、脓毒症、代谢紊乱、药物效应、疾病进展、血管事件和免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症样综合征（IEC-HS）。
