综述：斑块型银屑病中CD4+T淋巴细胞的分子特征与miRNA模式

《Clinical Reviews in Allergy & Immunology》：Molecular Signature and miRNA Pattern of CD4?+?T Lymphocytes in Plaque Psoriasis

　　

银屑病是一个影响全球约3%人口的全球性健康问题。由于这种自身免疫性和自身炎症性疾病显著降低了生活质量，并带来严重并发症和合并症的风险，所有努力都致力于开发能够显著恢复免疫稳态的有效治疗策略。为实现这一目标，研究人员正在开展基础研究，其中包括探索导致自身反应性淋巴细胞致病性激活的分子基础。与此同时，microRNA似乎是银屑病中受干扰信号通路表观遗传调控的非常有趣的候选分子，而这些信号通路本身也受到银屑病发病机制的影响。因此，本叙述性综述全面总结了与银屑病相关CD4+T淋巴细胞特征性分子特征和miRNA谱的现有知识，并基于对选定的对银屑病发病机制影响最大的候选分子进行的情境功能分析结果，提出了microRNA失调效应的假说。详细的考量使研究人员揭示了在致病性CD4+T淋巴细胞中参与银屑病进展的最重要信号通路和microRNA分子，并提出了其他似乎具有潜在治疗活性的microRNA，其中干扰素调节因子4、microRNA-155和microRNA-150发挥主要的对立作用。

引言

银屑病是一种慢性自身免疫性皮肤病，临床表现多样，具有两种极端表型，即斑块型和泛发性脓疱型银屑病。后者主要由中性粒细胞和IL-36驱动，而斑块型银屑病依赖于细胞免疫的失调，包括CD4⁺T淋巴细胞。所有临床形式的银屑病均受遗传易感性和环境因素（包括肠-皮肤轴内的慢性菌群失调）的强烈影响，这些因素扰乱T细胞的命运。

经过数十年的深入研究，释放IL-17的自身反应性CD4⁺辅助性T细胞（Th17淋巴细胞）被确定为银屑病发病机制中的核心角色。其致病活性源于驱动组织炎症和全身并发症的分子通路及miRNA信号的严重失调。近年来，单细胞转录组学鉴定出受累组织（尤其是皮肤）中致病性免疫细胞亚群和记忆T细胞群体，彻底改变了人们对银屑病免疫模式的理解。此外，伴随免疫失衡的表观遗传失调（包括miRNA信号异常）共同导致了临床病程的变异和对生物治疗反应的差异。

银屑病简要临床概述

斑块型银屑病是最常见的临床亚型，约90%的患者表现为边界清晰、干燥、红斑性、增厚的斑块，覆有片状银白色鳞屑，最典型分布于头皮、肘部、膝部和下背部。特征性组织学特征包括角质形成细胞增殖增加但同步受损、更替时间显著缩短、角化不全和棘层增厚，伴随免疫细胞浸润和血管生成。银屑病斑块的发育和维持由细胞和细胞因子相互作用的复杂网络协调，其中IL-23/IL-17轴通过连接失调的先天性和适应性免疫反应与表皮异常功能而发挥核心作用。目前可用的银屑病治疗方法包括外用乳膏和软膏、光疗和全身性药物，但均无法恢复免疫耐受或选择性抑制参与银屑病发病机制的免疫细胞。

危险因素、遗传易感性和合并症

据估计，高达60%的银屑病患者存在遗传易感性。全基因组关联研究已发现约100个人类银屑病易感位点，其中最大风险归因于染色体6上主要组织相容性复合体I类区域的特异性等位基因HLA-Cw6（C*06:02）。第二组易感位点包括编码细胞因子的基因，如IL-17、IL-23和IL-12，以及细胞因子受体亚基。此外，若干影响T细胞功能的基因（如RUNX3、STAT3、IRF4）及相关分子通路（如NF-κB通路中的c-Rel、CARD14、CARM1和JAK/STAT通路中的TYK2）已被证实与银屑病风险增加相关。银屑病最常见的并发症是银屑病关节炎，"银屑病进行曲"概念表明该疾病常伴有多种临床严重合并症，如克罗恩病、心血管疾病、肝脏和肾脏疾病、2型糖尿病和某些癌症。

银屑病中T淋巴细胞的一般概述

T淋巴细胞可根据T细胞抗原受体类型分为γδ和αβ T淋巴细胞。在银屑病中，表皮CD8⁺T细胞识别自身抗原表位，介导自我损伤性细胞毒性效应反应。然而，自身免疫反应的起始、扩散和延长取决于不同CD4⁺T细胞亚群之间的失衡。CD4⁺αβ T淋巴细胞可功能性地分为辅助性或调节性T细胞，包括Th1、Th2、Th9、Th17、Th22、Tfh以及FoxP3⁺Treg和FoxP3^-Tr1亚群。在银屑病中，经典CD4⁺FoxP3⁺Treg细胞的功能严重受损。在银屑病皮损中，Th1和Th17淋巴细胞占主导地位，而Th2和Treg淋巴细胞的数量和/或功能减少。CD4⁺αβ T细胞具有显著的可塑性，其采用替代转录特征的能力至少部分归因于表观遗传修饰。

初始T细胞启动

一系列尚未完全明确的因素通过角质形成细胞和真皮抗原呈递细胞的促炎性激活触发银屑病炎症。银屑病炎症始于初始CD4⁺T细胞识别免疫原性微生物肽，向Th1和Th17淋巴细胞分化。激活的T淋巴细胞随后迁移并积聚在表皮中，释放促炎细胞因子。角质形成细胞释放抗菌肽（包括LL-37）以及角蛋白-17和磷脂酶PLA2G4D，黑色素细胞分泌ADAMTSL5。LL-37、角蛋白-17和ADAMTSL5以及脂质新抗原现被确认为启动银屑病自身免疫反应的自身抗原。LL-37与来自中性粒细胞胞外陷阱的自身DNA聚集，被浆细胞样树突状细胞内吞，通过TLR7和TLR9连接过度产生IFNα以激活髓样/常规树突状细胞和真皮巨噬细胞。这些APC通过释放TNFα、IL-6、IL-12和IL-23维持自身免疫反应，后两者驱动致病性Th1和Th17细胞反应。

Th1和Th17细胞分化

生理条件下，Th1淋巴细胞针对细胞内病原体提供获得性免疫，而Th17淋巴细胞对保护黏膜屏障抵抗细胞外病原体至关重要。在银屑病中，IFNγ激活初始CD4⁺T淋巴细胞中的STAT1，使T-bet表达，进而转录诱导IFNγ和IL-12Rβ2的合成。IL-12与IL-12Rβ1和IL-12Rβ2结合后，Tyk2和Jak2激酶磷酸化STAT4，驱动与Th1细胞发育和功能相关的基因转录。TGFβ和IL-6通过诱导STAT3同源二聚化激活初始CD4⁺T细胞向Th17表型分化。Th17细胞的致病性由IL-23信号驱动，IL-23与IL-12Rβ1和IL-23R结合后，Tyk2和Jak2激酶磷酸化STAT4和STAT3，转录激活RORγt表达和IL-17的持续产生，导致角质形成细胞病理性增生。

决定银屑病炎症中CD4⁺T细胞命运的分子信号通路

尽管所有Th细胞群体均以不同方面参与银屑病炎症，但主要致病作用归因于自身反应性Th17淋巴细胞。Th1淋巴细胞在自身免疫反应的急性期促进Th17细胞成熟，而在后期阶段以IFNγ和视黄酸依赖性方式尝试降低Th17致病性。当控制机制失效时，IFNγ促进自身反应性Th17淋巴细胞的致病性分化。组织损伤后，角质形成细胞释放抗菌肽，其中组织蛋白酶LL-37与受损细胞的自身DNA和RNA结合，诱导银屑病皮炎的早期阶段。LL-37-DNA/RNA复合物通过TLR7和TLR9激动剂激活浆细胞样树突状细胞，释放大量IFNα和IL-12。IFNα增加CD4⁺T细胞中IL-15R的表达，IL-15上调初始CD4⁺T细胞IL-1R的表达。TGFβ暴露是初始CD4⁺T细胞向Th17表型启动的必要前提。启动的CD4⁺T细胞循环至附近淋巴结寻找其特异性的自身抗原。APC迁移至引流淋巴结后，触发促炎信号级联反应，导致特异性细胞因子释放，包括IL-1β、IL-12和IL-23的p40、p35和p19亚基以及IL-6，均以干扰素调节因子和NF-κB依赖性方式进行。