高容量中心反射性听力靶向先天性巨细胞病毒筛查的评估

《Journal of Perinatology》：Evaluation of reflexive, hearing-targeted congenital cytomegalovirus screening at a high-volume center

　　

摘要
目的：考察在全院范围实施反射性、听力靶向筛查政策前后，先天性巨细胞病毒（cCMV）检测实践的变化。
研究设计：本研究回顾性纳入了研究人员所在中心2016年至2023年的91079名婴儿。在实施提供者cCMV教育项目及自动化护理医嘱（即在新生儿转诊听力筛查（NBHS）后、出院前自动开具cCMV检测）政策前后，对cCMV检测率和诊断率进行了比较。
结果：政策实施后，转诊NBHS婴儿中接受cCMV筛查的比例较实施前显著增加（7.7%对95.2%，p?<?0.0001）。针对非听力相关cCMV指征的cCMV筛查比例亦有所增加（0.9%对3.3%，p?<?0.0001）。政策实施前后的cCMV阳性率分别为0.015%和0.036%（p?=?0.053）。
结论：这项全院范围的反射性、听力靶向筛查政策与cCMV筛查率的显著提高相关，并可能促进cCMV的早期检出，支持制定标准化的医院特异性方案和教育措施以落实州级强制要求。

高容量中心反射性听力靶向先天性巨细胞病毒筛查评估的论文解读

先天性巨细胞病毒（congenital cytomegalovirus, cCMV）感染是全球最常见的先天性获得性感染。巨细胞病毒（CMV）可通过母婴垂直传播，但目前对孕期母体感染尚无标准的筛查、预防或治疗方案。cCMV的临床表现谱广泛，从无症状感染到孤立性感觉神经性听力损失（sensorineural hearing loss, SNHL），乃至严重的神经发育、视觉及肝脏损害。SNHL的严重程度可能随时间进展，且42%至85%的cCMV阳性患儿的SNHL发生在初次新生儿听力筛查（newborn hearing screening, NBHS）通过之后。因此，对迟发性及进行性SNHL的密切监测至关重要，尤其是考虑到语言发育的关键时间窗。未确诊的cCMV可能导致显著的终身 morbidity，因此新生儿期的准确诊断和治疗对于预防儿童期 morbidity 至关重要。

cCMV的准确诊断必须在出生后21天内完成，以避免将出生后获得的CMV感染（其临床后遗症不同）误判为先天性感染。诊断金标准为采用唾液、尿液或血液样本进行CMV DNA聚合酶链式反应（polymerase chain reaction, PCR）检测。尿液样本具有最高的敏感性和特异性，而唾液因采集便捷常用于初始筛查。其他筛查方法包括通过新生儿筛查项目获得的干血斑检测。在美国，3个州实施针对所有新生儿的cCMV普遍筛查，12个州实施靶向筛查。靶向筛查通常由转诊NBHS触发，并推荐在存在其他临床指征时进行，如生长参数异常（小于胎龄儿（small for gestational age, SGA）、小头畸形）、体格检查发现（瘀点、肝脾肿大、特征性皮疹）或实验室/影像学结果异常（血小板减少症[血小板<150/μL]、白细胞减少症[白细胞<5/μL]、结合性高胆红素血症[直接胆红素>1?mg/dL]、转氨酶升高[天冬氨酸氨基转移酶（AST）>?90?U/L和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）>?100?U/L]、脑室扩大、神经影像学钙化）。ValEAR试验显示，普遍筛查、听力靶向筛查和干血斑检测的阳性率分别为0.5%、1.5%和7.3%，表明靶向筛查方法具有更高的检出率。

cCMV诊断后，评估包括听力、神经影像学、血液和眼科检查。中重度疾病（包括中枢神经系统受累，或肝脾受累、血小板减少症和/或生长参数异常的组合）需要抗病毒治疗。近年来，无其他表现的SNHL也可能考虑抗病毒治疗。推荐在出生后13周内启动口服缬更昔洛韦（valganciclovir）并持续治疗6个月。所有婴儿均应接受密切的听力学随访。由于存在检测和干预以改善预后的机会但时间窗有限，cCMV的及时诊断仍然至关重要。

在伊利诺伊州，2016年1月1日生效的公共法案099-0424要求医院为有2次转诊NBHS的婴儿父母提供关于cCMV相关出生缺陷的信息，并在出院前提供cCMV检测。该立法的实施情况参差不齐。在研究人员所在中心，一项全院范围的反射性、靶向cCMV筛查方案于2020年6月1日实施。NBHS在出生后6小时至出院期间通过ALGO筛查仪进行听性脑干反应（auditory brainstem response, ABR）检测。如果婴儿存在转诊NBHS，则在出院前重复筛查一次，这与婴幼儿听力联合委员会（Joint Committee on Infant Hearing）的建议一致。如果婴儿出现第二次转诊NBHS，则会自动开具唾液CMV PCR检测医嘱，由护理人员在婴儿出院前采集样本，并安排门诊听力学随访。唾液CMV PCR阳性结果通过尿液CMV PCR进行确认；若婴儿已出院，该检测由初级保健提供者开具；若婴儿仍在住院，则由新生儿 nursery 儿科医生或新生儿科团队开具。若尿液CMV PCR确认阳性诊断，婴儿将被转诊至儿科传染病门诊，并接受全面的诊断性听力学评估、神经影像学检查、眼科检查和实验室检测。除政策实施外，新生儿 nursery 的医生和护理人员还接受了围绕cCMV的标准化教育。所有在新生儿 nursery 工作的护士均接受了关于对转诊NBHS婴儿进行cCMV检测的必要性和流程的教育，并被指示向转诊NBHS婴儿的家庭提供伊利诺伊州制定的标准化宣传手册。新生儿 nursery 查房医生通过多种方式获得关于cCMV的额外教育，包括该政策的电子邮件通知、关于cCMV体征和症状的现场演示，以及提供给家长的在线资源。

本研究为单中心回顾性队列研究。研究人员所在医院是一家拥有328张床位的三级产科中心，年分娩量约11500例，是伊利诺伊州最大的分娩机构，设有86张床位的III级新生儿重症监护病房（Neonatal Intensive Care Unit, NICU）和102张床位的新生儿 nursery。2016年1月1日至2023年9月1日期间在该中心分娩的所有婴儿均符合纳入条件；分析重点为有转诊NBHS和/或在出生后第一个月内进行cCMV检测的婴儿。电子健康记录数据通过西北企业数据仓库（Northwestern Enterprise Data Warehouse）提取并进行人工病历审查。收集的变量包括出生日期、胎龄、性别、种族/民族、出生体重、身长、头围、NBHS结果、cCMV检测、全血细胞计数（complete blood count, CBC）、AST、ALT、直接胆红素、神经影像学、眼科评估和抗病毒治疗。主要结局为有转诊NBHS的婴儿接受cCMV检测的比例。因主要或次要变量记录不完整或新生儿死亡而被排除。该研究获得西北大学机构审查委员会（Northwestern University Institutional Review Board）批准（STU00215757）。所有程序均符合该审查委员会的标准，并符合《赫尔辛基宣言》。

统计分析使用SAS Enterprise Guide 7.15版和R 4.5.1版进行。研究人员比较了2020年6月1日反射性、靶向cCMV筛查政策实施前后转诊NBHS和cCMV检测频率、阳性率和治疗情况。采用卡方检验和Fisher精确检验进行分析，显著性水平为5%。数据按cCMV检测日期分层，并针对2020年6月1日cCMV筛查政策实施进行分析。结果以（OR [95% CI]）形式呈现。

研究期间共有91079名婴儿分娩。4798名婴儿有转诊NBHS和/或进行了cCMV检测，这些婴儿的基线人口学特征见表1。在这4798名婴儿中，3018名有转诊NBHS（政策实施前n?=?1863，政策实施后n?=?1155）。政策实施前，1863名转诊NBHS婴儿中有145名（7.7%）接受了cCMV检测（图1）。其中117名（6.2%）无小头畸形或SGA。政策实施前接受cCMV检测的626名婴儿中，481名（76.8%）因转诊NBHS以外的原因接受检测。政策实施前总分娩量中，0.9%的NBHS通过婴儿接受了cCMV筛查，表明存在针对非听力cCMV指征的检测。

政策实施后，1155名转诊NBHS婴儿中有1100名（95.2%）接受了cCMV检测。其中1049名（90%）无小头畸形或SGA。政策实施后，转诊NBHS婴儿的cCMV检测率显著提高（实施前7.7%对实施后95.2%，p?<?0.0001）。此外，在无小头畸形或SGA的孤立性听力异常婴儿中，cCMV检测率亦有所增加（实施前80.7%对实施后95.4%，p?<?0.0001）。政策实施后接受cCMV检测的2399名婴儿中，1299名（54.1%）因转诊NBHS以外的原因接受检测。政策实施后总分娩量中，3.3%的NBHS通过婴儿接受了cCMV筛查，表明存在针对非听力cCMV指征的检测。

政策实施后，2454名有转诊NBHS和/或接受cCMV检测的婴儿中有14名（0.6%）cCMV阳性，而政策实施前2344名婴儿中有8名（0.3%）阳性（OR 1.68 [0.70, 4.01]，p?=?0.29）。cCMV阳性婴儿的特征见表2和表3。就研究期间总分娩婴儿而言，政策实施前后的cCMV阳性率分别为0.015%和0.036%（p?=?0.053）。就总分娩婴儿而言，转诊NBHS婴儿的政策实施前后cCMV阳性率分别为0.010%和0.021%（p?=?0.261）。NBHS通过婴儿的政策实施前后cCMV阳性率分别为0.006%和0.015%（p?=?0.184）。

在听力筛查方面，确诊cCMV婴儿的听力学特征见图2，包括正式听力学测试中的听力损失诊断情况。首次正式听力学测试在cCMV确诊后3个月内进行。在实验室和眼部异常方面，政策实施前的8名cCMV阳性婴儿中，1名有血细胞减少症，因转诊NBHS和SGA而接受检测；另1名有转氨酶升高，因母体CMV阳性而接受检测。政策实施后的14名cCMV阳性婴儿中，3名有血细胞减少症，其中1名因孤立性转诊NBHS而接受cCMV检测。所有cCMV阳性婴儿均无cCMV相关眼科异常。在神经影像学方面，政策实施前，全部8名cCMV阳性婴儿头颅超声均正常。政策实施后，14名cCMV阳性婴儿中有8名头颅超声异常，符合cCMV表现。这8名婴儿中有7名在cCMV诊断后进行了神经影像学检查；其余1名因 apnea 再入院时因神经影像学异常而接受cCMV检测。在抗病毒治疗方面，政策实施前有2名婴儿（0.08%）接受抗病毒治疗，政策实施后有8名（0.3%）接受治疗（OR 0.261 [0.056, 1.232]，p?=?0.09）。接受治疗婴儿的特征见表2和表3。

讨论部分指出，本研究表明，全院范围的反射性、听力靶向cCMV筛查政策和教育项目与州强制要求的转诊新生儿听力筛查婴儿cCMV检测依从性显著提高以及政策实施后cCMV检出率增加的趋势相关。这些发现挑战了在低患病率环境中扩大检测价值甚微的假设，并提示始终如一地实施反射性筛查可能改善cCMV的识别。值得注意的是，检出率增加的趋势发生在COVID-19大流行期间，而这一时期由于广泛的公共卫生缓解措施，CMV传播有所减少，cCMV阳性率随后较低。本研究的0.6% cCMV阳性率低于既往文献中靶向筛查的汇总阳性率，因此观察到的实施前后检出差异可能低估了政策的真实效应。此外，所有分娩婴儿中cCMV阳性比例从0.017%增加至0.036%，这一客观增加表明cCMV阳性婴儿的捕获率有所提高，在仍对存在关注指征（靶向筛查）的婴儿进行筛查的同时，更接近典型流行病学时期的预期发病率。

进一步分析表明，cCMV识别率的提高主要由非听力相关指征婴儿检出率的改善驱动，而非单纯由转诊NBHS驱动。尽管政策实施后听力靶向检测的依从性大幅提高，但转诊NBHS婴儿的cCMV检出率保持相似。相比之下，当考虑所有接受检测的婴儿（包括无转诊NBHS者）时，政策实施后检出率更高。这一模式提示，提供者对cCMV非听力相关表现的认识和识别增强，对改善病例识别有重要贡献。伊利诺伊州现行立法仅要求在转诊NBHS后进行家长咨询并提供cCMV检测，未明确纳入cCMV的其他既定指征。研究结果提示，将靶向筛查局限于基于听力的标准可能会漏诊部分受影响婴儿，支持考虑将筛查标准扩展至包括小头畸形、SGA、血小板减少症、异常神经影像学或其他提示cCMV的体征。此外，仅靠伊利诺伊州的州级强制要求并不足以实现cCMV筛查的改善，还需要明确的机构驱动方案和提供者教育。

据研究人员所知，这是迄今为止评估反射性、听力靶向cCMV筛查项目实施的规模最大的单中心研究。本研究的优势包括大样本量以及来自新生儿期和新生儿后期综合数据。局限性包括单中心设计，鉴于cCMV的地理异质性分布，可能限制结果的普适性。此外，该政策基于新生儿住院期间的NBHS转诊，其数量高于先天性听力损失的真实发病率。再者，尽管观察到政策实施后非听力相关指征婴儿的检测和检出有所增加，但无法系统审查有提示性发现但未接受检测的婴儿的数据。最后，本研究未设计用于评估长期临床或发育结局的差异。

研究结论：实施全院范围的反射性、听力靶向cCMV筛查政策和教育项目显著提高了对州筛查强制要求的依从性，并呈现cCMV检出率增加的趋势。这些发现表明，将州级立法转化为有效的临床实践需要勤勉的医院级政策实施和提供者教育，以确保高危婴儿从及时诊断和必要的监测中获益。该研究结果为支持在分娩医院实施靶向或普遍cCMV筛查方案的日益增多的文献增添了证据，并为未来评估成本效益、住院时间和长期发育结局的研究奠定了基础。