高强度间歇训练保持老年雌性小鼠的身体、认知和心血管功能

《GeroScience》：High-intensity interval training in aged female mice preserves physical, cognitive, and cardiovascular function

　　

随着增龄，身体、认知和心血管功能出现下降，导致日常生活活动能力降低，并最终丧失独立性。运动可能延缓这一衰退。高强度间歇训练（high-intensity interval training, HIIT）由高强度运动阶段与主动恢复阶段交替组成。此前，研究人员证明了HIIT在整个生命周期中保持雄性小鼠的身体功能。在当前工作中，研究人员将先前研究扩展至雌性，并增加了多项此前未经研究的评估。研究人员假设，与久坐对照组（sedentary control, SED）相比，运动小鼠（HIIT）的认知、身体和心血管功能/健康将得到保持。C57BL/6J小鼠（随机分为HIIT和SED，两组终末年龄均为24月龄，n=9）在干预前后接受身体、认知和心血管功能、身体成分、全身量热检测，干预后通过免疫组织化学检测多种健康标志物。HIIT小鼠接受了14周渐进性训练量和强度的训练。HIIT显著（p<0.05）在多个领域保持了功能：有氧能力（HIIT +71%，SED无变化，no change, NC）、四肢力量/耐力（SED ?67%，HIIT ?28%）、前肢力量（SED ?16%，HIIT NC）、整体运动功能（SED NC，HIIT +39%）、执行功能（SED NC，HIIT +73%）以及探索行为（在多项测试中改善）。HIIT降低了收缩压（?17 mmHg，?12%）和平均动脉压（?16 mmHg）。HIIT减少了心脏纤维化，降低了海马中IL-1β的表达，并缓解了衰弱的发生。总之，HIIT减少了与年龄相关的功能丧失，预防了衰弱，并改善了脑/心健康标志物，为HIIT作为一种抗衰老疗法提供了进一步支持。

随着全球老年人口快速增长，增龄伴随慢性病发生和功能能力丧失，健康寿命（healthspan，指疾病负担较低且能维持日常生活独立性的时期）成为关键议题。躯体、认知和心血管功能下降会影响老年人独立性，运动可能延缓这一过程，但最佳运动类型、强度及机制尚不完全清楚。高强度间歇训练（HIIT）由高强度运动与主动恢复交替组成。研究人员此前证明HIIT在雄性小鼠中可保持身体功能，但缺乏对老年雌性小鼠的综合评价。鉴于雌雄衰老轨迹存在显著差异，例如雌性小鼠在多项功能参数中下降更快且体脂增加更明显，也鉴于运动效应存在性别二态性，有必要在雌性中开展系统研究。为此，研究人员将HIIT研究扩展至老年雌性，并增加认知、心血管、代谢及组织学标志物评估。论文发表在《GeroScience》。

研究人员将12月龄雌性C57BL/6J小鼠（购自Jackson Laboratory）饲养至20月龄，随机分为HIIT组和久坐对照组（SED），每组9只，另设3月龄年轻对照组（n=4）用于部分免疫组化实验。HIIT组进行14周渐进性训练（训练量和速度递增），SED组接受假处理。干预前后评估身体功能（CFAB：转棒、倒贴、握力、跑步机最大速度、自主转轮）、认知功能（CAB：旷场、新物体识别、Y迷宫、解谜箱）、血压、超声心动、体成分（EchoMRI）、全身体代谢（Promethion代谢笼），并采用免疫荧光和免疫组化检测脑、心脏和比目鱼肌。

### HIIT训练适应与运动表现

HIIT组最大跑步速度从前测到中测、再到后测显著增加，而SED组无变化，表明HIIT诱导了有氧能力适应。训练方案从初期每次3个间歇逐步增至7个间歇，训练量和强度均渐进提高。

### HIIT保持老年雌性小鼠的身体与认知功能

身体功能方面，SED组自主转轮距离显著下降41%，HIIT组下降42%，两组间无差异；SED组前肢握力显著下降16%，HIIT组维持稳定；SED组转棒表现无变化，HIIT组呈改善趋势（+39%）；跑步机最大速度在HIIT组显著提高71%，SED组无变化；倒贴测试中SED组下降67%，HIIT组仅下降29%，组间差异显著。综合功能评估成套测试（CFAB）复合评分显示，SED组整体身体功能显著下降，HIIT组保持稳定（ΔCFAB：SED ?4.25 vs HIIT ?0.772）。

认知功能方面，解谜箱总完成时间在SED组下降40%、HIIT组下降73%，HIIT组改善更显著，提示执行功能增强；旷场实验中HIIT组总移动距离增加89%，中心区域停留时间增加102%，提示探索行为增加和焦虑样行为减少；Y迷宫自发交替次数在HIIT组增加61%，提示工作记忆和空间记忆改善；新物体识别辨别指数在两组均无变化，可能与该测试对正常衰老小鼠长时记忆变化的敏感度有限有关。认知评估成套测试（CAB）复合评分在HIIT组增加34%，SED组无整体改善。

### HIIT延缓衰弱进展

训练前两组小鼠均无衰弱，仅HIIT组有1只处于衰弱前期。训练后SED组有2只进入衰弱前期、4只发展为衰弱，仅2只保持非衰弱；HIIT组则有4只保持非衰弱、4只处于衰弱前期，没有小鼠发展为衰弱。CFAB评分与衰弱评分高度相关：所有衰弱前期小鼠CFAB评分低于?2，所有衰弱小鼠CFAB评分低于?6，表明CFAB可作为雌性小鼠衰弱表型的替代指标。

### HIIT改善心血管健康并改变代谢功能

HIIT组训练后收缩压下降12.5%，舒张压下降15%，平均动脉压下降14%，SED组无显著变化。超声心动未发现两组间心脏结构参数有统计学差异，但HIIT组左心室前壁收缩期厚度呈下降趋势约9%，SED组则呈增加趋势约9%，提示HIIT可能减轻增龄相关心脏重塑。体成分方面，两组均出现体重、瘦体重和脂肪量增加，整体无组间差异；HIIT组体脂率显著增加6.6%，但未改变两组总体体成分差异。全身体代谢检测显示，HIIT组在代谢笼中的耗氧量、最大二氧化碳产生量、热量消耗和食物摄入量显著下降，SED组无此变化，提示HIIT改善代谢效率。

### HIIT调节老年大脑神经炎症标志物

在海马CA1区，老年SED小鼠胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和离子钙结合适配器分子1（IBA1）表达较年轻对照组升高。HIIT未显著改变GFAP表达，但Sholl分析显示HIIT组星形胶质细胞分支复杂性呈降低趋势；IBA1表达在HIIT组呈下降趋势，小胶质细胞分支数量呈增加趋势，提示胶质细胞向较安静表型转变。更重要的是，HIIT显著降低了海马白介素-1β（IL-1β）表达，说明运动可减轻增龄相关神经炎症信号。

### HIIT影响老年小鼠心脏重塑标志物

心肌细胞横截面积（CSA）在老年SED组呈增大趋势，而在HIIT组未见该趋势。α-平滑肌肌动蛋白（αSMA）表达在SED老年组显著高于年轻对照，HIIT组仅轻度升高。连接蛋白43（Cx43）表达各组间无差异。天狼星红染色显示，SED老年小鼠左心室胶原沉积显著增加，而HIIT组胶原水平与年轻对照组相当，并显著低于SED组，表明HIIT可减轻增龄相关心脏纤维化。

### HIIT改变老年雌性小鼠骨骼肌纤维组成

比目鱼肌肌球蛋白重链（MHC）免疫荧光染色显示，HIIT组I型纤维比例由SED组的57%增至64%，IIa型纤维比例由43%降至36%。肌纤维横截面积在两组间无显著差异，但HIIT组IIa型纤维CSA比SED组大47%，效应量较强，提示可能存在代偿性肌纤维增大。

### 讨论与结论

讨论部分指出，运动对体成分的影响具有性别、年龄和运动方案依赖性；HIIT虽未阻止老年雌性体重和脂肪增加，但仍显著改善功能并预防衰弱。HIIT带来的认知改善可能与海马神经炎症调节有关，尤其是IL-1β下降先于胶质细胞形态的全面重建。心脏方面，HIIT可抑制增龄相关胶原沉积和不良重塑，提示运动优先作用于炎症和细胞外基质重塑通路。研究也存在局限性，如仅涉及单一品系、单一性别和单一老年时间点，且长时程新物体识别测试敏感度有限。

结论部分可概括为：HIIT在老年雌性小鼠中跨多个生理系统发挥广泛保护作用，保持或改善随增龄通常下降的功能和健康结局。研究表明HIIT保持了整体身体功能并改善认知表现，同时获得对脑和心脏健康的积极效应，尤其值得注意的是，运动诱导的胶原沉积减少使老年雌性心脏纤维化水平恢复至与年轻成年小鼠相似，且显著低于同龄久坐对照。这些结果将HIIT定位为一种有前景的老年保护干预措施，可保持功能能力、减少衰弱并缓解炎症、纤维化和代谢功能障碍等增龄相关特征。未来需在不同品系、不同年龄组及雄性小鼠中进一步验证，并探索外泌因子（exerkine）和细胞外囊泡介导的器官间信号机制。