综述：卒中后癫痫：流行病学、危险因素、预防、管理及未来方向

《Current Treatment Options in Neurology》：Post Stroke Epilepsy: Epidemiology, Risk Factors, Prevention, Management, and Future Directions

　　

摘要 综述目的 卒中后癫痫（post-stroke epilepsy, PSE）是卒中幸存者中导致长期神经功能障碍、医疗资源利用增加及生活质量下降的重要原因。本综述总结了目前对卒中后癫痫发生机制、临床危险因素、预测模型、预防策略及个体化风险评估新兴方法的认识。 近期发现 卒中后癫痫发生涉及急性期、潜伏期及慢性期脑损伤阶段中不断演变的分子、炎症及结构性改变。尽管危险因素因卒中亚型而异，但早期发作、皮层受累、更严重的卒中严重程度、出血性转化及大血管区域梗死与PSE持续相关。预后工具，包括SeLECT、SeLECT 2.0、SeLECT-EEG及CAVE评分，已改善了风险分层，尽管预测准确性仍有限。随机研究尚未证明预防性抗癫痫发作药物（antiseizure medications, ASMs）对预防PSE具有明确获益。然而，新兴观察性证据提示，他汀类药物、血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers, ARBs）及胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonists, GLP-1 RAs）可能具有抗癫痫发生特性，值得进行前瞻性评估。 总结 目前的管理仍集中于PSE发生后的发作治疗。未来的进展将依赖于通过整合电生理、影像及遗传生物标志物，并应用基于人工智能的方法（包括机器学习模型和数字孪生）来改善预测。这些进展可能实现个体化风险评估、识别临床试验候选者，并指导靶向预防性干预。

流行病学

卒中是全球第二大死亡原因，也是非传染性疾病中导致死亡和残疾合并负担的第三大原因。据估计，全球有9400万人承受着卒中的长期后果。经济负担巨大，2017年全球成本估计为8900亿美元，预计到2050年将上升至1.6万亿美元。随着急性卒中治疗进展改善生存率，卒中幸存者人数预计在2017年至2047年间增加27%。因此，长期并发症——包括认知障碍、残疾和癫痫——正日益成为决定患者结局的重要因素。其中，卒中后癫痫（PSE）是老年人获得性癫痫最常见的原因，约占卒中幸存者总体发病率的10%。发病率随年龄增长而增加，卒中占65岁以上新发癫痫诊断的一半以上。PSE传统上定义为卒中后超过七天发生的两次或以上非诱发性发作。然而，当前证据表明，单次远期发作在随后10年内的复发风险超过60%——与两次非诱发性发作后的风险相当。这一阈值与现代癫痫定义一致，支持在单次远期卒中后发作后即可诊断癫痫。约87%的卒中为缺血性，其余13%为出血性，其发生PSE的风险因损伤机制不同而存在固有差异。缺血性卒中患者PSE的发病率为3.0%-12.4%，出血性卒中患者为8.6%-15.4%。PSE的发病潜伏期可变，但40%-80%的PSE病例在一年内出现，此后发病率急剧下降。

病理生理与机制

卒中后癫痫发生所涉及的机制包括脑损伤后发生的复杂结构和分子改变。早期与晚期脑梗死发作的病理生理存在根本差异。卒中后癫痫发生的时间演变遵循三阶段轨迹——急性期、潜伏期和慢性期——从数小时到数年不等，每个阶段由不同的分子和细胞过程主导。癫痫发生过程在卒中后第一年内最为活跃，在此期间，最终发展为PSE的患者中超过50%经历首次非诱发性发作。急性期（数分钟至数天，通常≤7天）以急性症状性发作为特征，缺血性卒中约2%-6%发生，出血性卒中高达40%（计入非临床发作时）。此阶段主要由瞬时代谢和生化紊乱驱动，包括ATP耗竭导致离子梯度崩溃和神经元去极化、过量细胞外谷氨酸释放导致NMDA和AMPA受体过度激活、细胞内钙内流、皮层过度兴奋及早期血脑屏障（BBB）破坏。尽管急性症状性发作的复发风险相对较低（约16%），但其存在强烈预测后续癫痫发生。潜伏期（数天至数月）代表一个临床静默但生物学活跃的癫痫发生时期，在此期间，首次非诱发性发作前发生进行性结构和功能重组。神经炎症是核心特征，伴随小胶质细胞持续激活、单核细胞浸润及炎症介质上调。BBB功能障碍持续存在，允许白蛋白外渗至实质并激活星形胶质细胞TGF-β信号通路。该级联诱导转录变化，促进炎症、损害谷氨酸摄取并有利于兴奋性突触形成。反应性星形胶质细胞发生功能转化，削弱海马网络中的抑制性回路。在神经元水平，内在兴奋性增加，共振性锥体神经元比例升高，促进θ振荡增强和网络同步性。这一潜伏期代表了抗癫痫发生干预的关键治疗窗口。慢性期（数月至数年）以持久、自我维持的癫痫网络的建立为特征。结构重组最终导致胶质瘢痕形成、神经元丢失、去传入及异常突触出芽，所有这些均促进皮层过度兴奋和足以产生自发性复发性发作的同步放电。BBB功能障碍常持续至该阶段，并可能因发作本身而加剧，形成屏障破坏与癫痫发生的自我延续循环。同时，先天免疫系统的慢性激活持续存在，单核细胞和巨噬细胞活性持续，炎症介质表达升高，并与发作频率相关。

危险因素

缺血性卒中：缺血性卒中患者发生PSE最重要的危险因素是急性症状性发作的存在，可将发生PSE的几率提高至7倍。病变位置强烈影响PSE风险，皮层受累使风险增加3-5倍。前循环卒中10年发病率约28.7%，而后循环事件为4.8%。分水岭梗死也与PSE风险升高相关。更严重的卒中程度（以NIHSS衡量）与PSE可能性增加直接相关。缺血性梗死的出血性转化也提高此风险。大动脉粥样硬化性（LAA）病因与其他机制相比与更高PSE风险相关。已开发多种预后模型，最经过验证的工具是SeLECT评分及其更新版本SeLECT 2.0。原始SeLECT模型包含五个临床变量：NIHSS卒中严重程度、LAA卒中病因、7天内急性症状性发作、皮层受累及大脑中动脉（MCA）区域梗死。SeLECT 2.0通过识别急性症状性癫痫持续状态与孤立性急性症状性发作相比显著增加的风险来改善风险分层。SeLECT-EEG模型于2025年引入，纳入早期脑电图发现以进一步改善预测。IsCHEMiA模型整合了神经影像特征（包括梗死大小和出血性转化）与既定临床预测因子，显示出较早期预测模型更好的区分度。

出血性卒中：出血性卒中分为脑内出血（ICH）和蛛网膜下腔出血（SAH）。在ICH患者中，发生PSE的最强预测因子是出血后急性症状期发作的发生，其与后续癫痫发展的风险比为3.63。出血位置和影像学特征也强烈影响癫痫风险，皮层出血与癫痫风险增加一致相关，累及颞叶或大脑中动脉区域的出血似乎特别与癫痫发生相关。血肿扩大与较高PSE发生率相关，但血肿体积的影响仍有争议。CAVE评分是最广泛认可的ICH后PSE风险分层工具，包含皮层受累、年龄、出血体积及急性症状性发作。该评分系统后来被修改以更强调皮层受累的相对重要性。

蛛网膜下腔出血：SAH患者中，约8%-12%在五年内发生PSE。急性症状性发作是最强预测因子之一，发生早期发作的患者发生PSE的风险约为20.8%-34.3%。较低的格拉斯哥昏迷评分也与癫痫风险增加相关。影像学发现方面，脑实质内出血体积大于15mL的患者约三分之一发生PSE，血容量超过50mL的患者发生癫痫风险增加2.8倍。皮层受累和较高的Hunt和Hess分级也与较高PSE发生率相关。

诊断

PSE的诊断遵循与卒中无关癫痫相同的一般原则，诊断主要基于临床。尽管脑电图（EEG）常用于疑似发作的评估，但其存在重要局限性。新发发作后，常规EEG研究仅约7%-17%的病例具有诊断性。正常常规EEG不能排除癫痫，约50%癫痫患者的1小时EEG正常。重复常规EEG检测可提高诊断率，第三次EEG后敏感性增至约72%-84%，第四次后达92%。卒中患者癫痫样活动的评估面临额外挑战。PSE患者已遭受脑内损伤，导致高比例的皮层激惹性，这可能不一定代表癫痫。例如，PEACH 3期试验数据显示，62%的脑内出血患者在出血后48小时内出现癫痫样放电，这一比例显著高于PSE的最终发生率。虽然EEG发现可能有助于分层个体发生PSE的风险，但目前尚无经过验证的生物标志物可确定诊断。因此，仔细结合患者病史、发作症状学及整体临床背景仍是诊断PSE的基石。

预防与治疗

一级预防：目前大部分癫痫药物治疗针对发作预防而非癫痫发生本身的预防。使用ASMs预防PSE发展的尝试大多未成功。美国心脏协会/美国卒中协会及神经重症监护学会均建议反对在脑内出血患者中常规预防性使用ASMs。尽管有这些建议，观察性研究表明约40%的脑内出血患者在住院期间开始预防性ASM治疗。PEACH试验显示左乙拉西坦可减少早期发作，但研究效能不足且未评估PSE发展的长期结局。艾司利卡西平是最近探索用于PSE抗癫痫发生作用的ASM之一，但研究存在起始剂量过高和COVID疫情期间招募不足等缺陷。其他研究（包括地西泮、丙戊酸和吡仑帕奈）均未能证明降低长期癫痫风险的疗效。观察性研究表明某些非ASM药物可能具有抗癫痫发生特性。他汀类药物显示最一致的与急性症状性发作和PSE发生率降低的关联，可能通过其抗炎和抗兴奋毒性作用实现。血管紧张素受体阻滞剂（ARBs）也作为潜在保护性药物类别出现，大型观察性研究证明ARB使用与较低PSE发生率相关。GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）是另一有前景的治疗类别，回顾性研究提示急性缺血性卒中后使用GLP-1 RA可能与较低PSE发生率相关，但仍需前瞻性随机研究确认。

二级预防：ASM选择应基于药物有效性、患者合并症、合并用药及药物相互作用潜力进行个体化。目前缺乏支持特定ASM在PSE患者中有效性的高质量研究。荟萃分析提示艾司利卡西平、拉考沙胺和左乙拉西坦可能比苯妥英、卡马西平和丙戊酸更有效。尽可能避免使用细胞色素P450酶诱导型和抑制型ASM，因其可能改变卒中后常用药物的代谢和治疗效果。因此，肝酶诱导或抑制作用最小的新型ASM（如左乙拉西坦、拉考沙胺、拉莫三嗪和布瓦西坦）通常更受青睐。副作用特征也需考虑：低钠血症与奥卡西平、艾司利卡西平和卡马西平相关；苯妥英可减少胰岛素分泌加重糖尿病；加巴喷丁、吡仑帕奈、普瑞巴林、丙戊酸和氨己烯酸与体重增加相关。有心脏基础疾病或60岁以上患者应慎用钠通道阻滞型ASM。认知功能最有利的ASM包括拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、加巴喷丁和唑尼沙胺。

难治性PSE与手术考虑：约四分之一的PSE患者出现药物抵抗。缺血性卒中患者实现无发作的可能性是病因不明患者的两倍，且更可能以较少ASM实现无发作，提示PSE可能对ASM特别敏感。卒中患者发生PSE通常有大面积卒中病变，发作起始区可能位于脑软化或初始卒中病变之外，常在颞叶内侧区域而非卒中病变处。因此，需要仔细的术前规划。PSE患者手术比其它病因更可能实现无发作且并发症更少，诊断后年数较短者更可能实现无发作，提示应尽早讨论手术切除治疗。在无法进行切除性手术的患者中，神经调控（如迷走神经刺激）可作为替代选择。