对硝基苯氧基类似物作为法医毒理学中诺维乔克相关生物标志物验证的实用替代物

《Forensic Toxicology》：p-Nitrophenoxy analogs as practical surrogates for Novichok-related biomarker verification in forensic toxicology

　　

摘要

目的

真实的诺维乔克（A 系列）神经毒剂受到高度限制，这使得法医毒理学中阳性对照和参考材料的快速制备具有挑战性。本研究旨在通过评估 p-硝基苯氧基类似物作为诺维乔克相关生物标志物验证替代化合物的合成可及性、生成具有诊断相关性的丁酰胆碱酯酶（BuChE）九肽生物标志物的能力，以及在胆碱酯酶抑制和复活测定中的功能相关性。

方法

使用修订后的合成序列，并根据骨架依赖性地优化反应和纯化条件，制备了六种代表磷酸酯型和膦酸酯型类似物的替代化合物。其效用通过使用血浆 BuChE 抑制测定、2-吡啶醛肟甲基氯（2-PAM）介导的复活研究、马 BuChE 和人体乙酰胆碱酯酶的抑制动力学，以及血浆中 BuChE 衍生的九肽加合物的液相色谱 - 串联质谱分析进行了评估。操作适用性使用禁止化学武器组织（OPCW）生物医学能力测试（BioPT）评估标准进行了检查。

结果

通过根据其结构类别优化合成和纯化，获得了全部六种替代化合物。真实的 A230、A232、A234、A242、A262 和 A2xx 的血浆 BuChE IC₅₀ 值分别为 12.3、9.6、8.6、10.1、10.6 和 24.5 ng/mL，而相应替代物的值分别为 58.5、38.6、55.2、3942、3829 和 2575 ng/mL。在每个真实/替代化合物对中，2-PAM 介导的 BuChE 复活显示出相似的定性模式。所有替代化合物都生成了分析上等效的 BuChE 九肽，可用于制备与 OPCW BioPT 相关流程的定性参考材料。

结论

p-硝基苯氧基诺维乔克相关类似物提供了一个实用的替代平台，无需使用真实的 A 系列神经毒剂即可制备具有诊断相关性的 BuChE 九肽参考材料。