Piezo1通过YAP1相关的半乳糖凝集素-1轴促进HNSCC的上皮-间质转化及肿瘤进展

《Frontiers in Cell and Developmental Biology》：Piezo1 promotes EMT and tumor progression in HNSCC through a YAP1-Associated Galectin-1 axis

　　

背景：头颈鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC）是一种侵袭性恶性肿瘤，其中上皮-间质转化（epithelial–mesenchymal transition, EMT）促进肿瘤进展。Piezo1和半乳糖凝集素-1（Galectin-1）均已被分别证实参与癌症进展，但二者在HNSCC中的功能关系尚不完全清楚。研究人员探讨了Piezo1相关的机械敏感信号及其与HNSCC中Galectin-1的潜在关系。

方法：将公共转录组学和蛋白质组学分析与16对口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma, OSCC）肿瘤及相邻非肿瘤标本的验证相结合。使用HNSCC细胞系，通过基因和药理学调节PIEZO1/Piezo1及Galectin-1相关信号进行功能研究。在独立的队列（每组n=6）中进行了两项独立的SCC-9异种移植研究：一项比较载体、Yoda1和GsMTx4，另一项比较载体、GsMTx4、OTX008及其联合。

结果：Piezo1在HNSCC数据集、OSCC组织和HNSCC细胞系中持续上调，而其与生存的关联较弱，且在各分析平台中并非一致重现。Piezo1激活与增加的Ca²⁺相关信号、核YAP1积累和EMT相关表型相关，而PIEZO1沉默和机械敏感通道活性的药理学抑制减弱了这些效应。Galectin-1作为与YAP1信号和EMT相关表型相关的Piezo1响应性候选效应物出现。OTX008治疗减少了增殖、伤口闭合、侵袭和EMT相关标志物变化。在异种移植中，与任一单一疗法相比，在测试剂量下，GsMTx4和OTX008联合治疗在肿瘤生长、Ki67阳性率、终点CD31荧光强度和EMT相关标志物变化方面产生更大的减少。

结论：这些发现支持Piezo1相关的机械敏感信号对HNSCC中EMT相关表型和肿瘤进展的重要贡献，并支持Galectin-1作为与YAP1信号相关的功能相关的Piezo1响应性候选效应物。联合GsMTx4和OTX008治疗观察到的更大抗肿瘤效应支持进一步研究在HNSCC中共同靶向机械敏感通道活性和Galectin-1。

解读：Piezo1通过YAP1相关Galectin-1轴促进HNSCC上皮-间质转化及肿瘤进展

头颈鳞状细胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）是全球第六大常见恶性肿瘤，多数患者确诊时已处于局部晚期或发生远处转移，5年生存率仍不理想。上皮-间质转化（epithelial–mesenchymal transition，EMT）是HNSCC发生发展中的核心过程，肿瘤细胞丧失极性及细胞间黏附，获得迁移和侵袭能力，并参与治疗抵抗和免疫逃逸。Piezo1是一种机械敏感离子通道，可响应剪切应力、牵张和基质硬度等机械刺激，介导钙离子内流，调控增殖、迁移和EMT。Galectin-1（Gal-1）是半乳糖凝集素家族成员，在多种肿瘤中促进EMT和免疫抑制。尽管两者均参与癌症进展，但在HNSCC中Piezo1与Galectin-1的功能关系尚不清楚。因此，研究人员整合公共数据、临床样本、细胞和动物模型，探讨Piezo1相关机械敏感信号及其与Galectin-1的关系，为HNSCC治疗提供新靶点。

研究人员利用公共转录组和蛋白质组数据（GSE83519、GSE37991、GSE30784、TCGA、CPTAC等）、16对口腔鳞状细胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）肿瘤及癌旁组织、HNSCC细胞系和SCC-9异种移植模型，发现Piezo1在HNSCC和OSCC中持续上调，但生存关联较弱。Piezo1激活可增强Ca²⁺信号、促进EMT相关表型，而PIEZO1沉默或GsMTx4抑制可逆转这些效应。Galectin-1被鉴定为Piezo1响应性候选效应物，其表达与YAP1信号相关。GsMTx4与OTX008联合治疗在异种移植模型中产生优于单药的抗肿瘤效果。研究揭示了Piezo1–YAP1–Galectin-1相关信号轴在HNSCC中的作用，支持联合靶向机械敏感通道活性和Galectin-1作为潜在治疗策略。该论文发表在《Frontiers in Cell and Developmental Biology》。

本研究使用了以下关键技术方法：（1）公共数据库挖掘：利用GEO、TCGA、CPTAC、GEPIA2等平台分析PIEZO1/LGALS1表达及生存关联；（2）临床样本验证：采用16对OSCC肿瘤及癌旁组织进行Western blot；（3）细胞功能实验：在OKF6/TERT1、DOK、FaDu、Detroit 562和SCC-9细胞中，通过siRNA沉默PIEZO1及LGALS1、药理激动剂Yoda1、抑制剂GsMTx4、OTX008、verteporfin，评估增殖、伤口愈合、侵袭、F-actin、Ca²⁺荧光、蛋白表达等；（4）异种移植模型：建立SCC-9裸鼠皮下瘤模型，两个独立队列分别给予不同药物组合，进行肿瘤生长及免疫组化/免疫荧光分析。

3.1 Piezo1在H