《Frontiers in Neurology》：A structured approach to address variability in the global management of adrenal insufficiency in Duchenne muscular dystrophy: the 2025 PJ Nicholoff steroid protocol
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肾上腺抑制是杜氏肌营养不良症（DMD）患者长期糖皮质激素（GC）治疗的潜在危及生命的后果，在生理应激增加、GC剂量漏服、突然停药或GC方案转换期间，使患者面临肾上腺功能不全和肾上腺危象的风险。由于DMD治疗现包括多种GC药物，包括泼尼松/泼尼松龙、地夫可特和伐
肾上腺抑制是杜氏肌营养不良症（DMD）患者长期糖皮质激素（GC）治疗的潜在危及生命的后果，在生理应激增加、GC剂量漏服、突然停药或GC方案转换期间，使患者面临肾上腺功能不全和肾上腺危象的风险。由于DMD治疗现包括多种GC药物，包括泼尼松/泼尼松龙、地夫可特和伐莫洛龙，以及不同国家和临床环境中各异的每日、间歇和转换方案，管理日益复杂。尽管肾上腺功能不全预防的一般原则已确立，但由于药物可及性、机构应激类固醇方案、临床医生经验和照护者教育的全球差异，实施仍具挑战性。本文讨论了DMD患者肾上腺抑制管理的关键变异性来源，并将2025年PJ Nicholoff类固醇方案作为实用的DMD特异性框架示例进行介绍。更新后的方案纳入伐莫洛龙等较新疗法，强调预期性教育、书面应激类固醇计划（包括基于体重的方法）、安全的GC减量、下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）恢复的确认，以及GC药物和方案之间转换的谨慎管理。这种结构化方法旨在通过六个关键概念，为接受慢性GC治疗的DMD患者提供更安全、更一致的肾上腺抑制管理支持。
一、研究背景与目的
杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy, DMD）是一种严重的X连锁隐性遗传性神经肌肉疾病，长期糖皮质激素（glucocorticoid, GC）治疗是目前延缓疾病进展、保存肌力的标准疗法。然而，慢性GC治疗可抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis, HPA），使内源性皮质醇生成减少，形成肾上腺抑制。在生理应激增加、GC剂量漏服、突然停药或GC方案转换期间，治疗剂量可能不足以满足应激需求，患者可发生症状性肾上腺功能不全，若未及时给予额外GC（应激类固醇），则可能进展为以低血压和电解质异常为特征的肾上腺危象，危及生命。当前DMD治疗已涉及泼尼松/泼尼松龙、地夫可特及新近获批的伐莫洛龙（vamorolone）等多种GC药物，并存在每日、每周两次、间歇及转换等多种给药方案，不同国家和临床机构的药物可及性、应激类固醇方案、临床经验和照护者教育水平差异显著。伐莫洛龙作为新型解离性类固醇，选择性调节GC受体活性，将反式阻抑与反式激活分离，且具有盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor, MR）拮抗作用，进一步增加了应激状态下肾上腺抑制管理的复杂性。尽管肾上腺功能不全预防的一般原则已有指南可循，但针对DMD人群的、可全球实施的统一方案尚属空白，论文发表于《Frontiers in Neurology》。为此，研究人员在OPTIMIZE DMD联盟支持下对PJ Nicholoff类固醇方案进行更新，该方案最初于2017年PJ Nicholoff（一名住院期间未获处方GC或应激剂量类固醇而死亡的年轻DMD患者）去世后发布，旨在为DMD患者肾上腺抑制管理提供结构化框架。
二、关键技术与方法
研究人员通过OPTIMIZE DMD肾上腺功能不全工作组及更广泛联盟成员的定期会议、方案与手稿的迭代审阅，以及针对相关DMD和肾上腺功能不全文献的定向回顾，制定了2025年更新版方案。有已发表临床研究或既定指南直接支持的建议标识为循证知情，针对缺乏直接数据的DMD特定情境的建议标识为专家共识。该方案同样适用于接受GC治疗的相关肌营养不良蛋白病（Becker肌营养不良、DMD女性表现携带者）。本研究为共识性指南，无患者队列来源。
三、研究结果
1.4.1 每日超生理剂量GC治疗者存在GC诱导的肾上腺抑制和肾上腺功能不全风险：所有每日GC方案（泼尼松/泼尼松龙、地夫可特、伐莫洛龙）均超过生理皮质醇生成量并抑制HPA轴，治疗2至4周后即可出现具有临床意义的肾上腺抑制，应激反应受损。每周两次或间歇方案风险可能较低，但在给药后一两天内仍可能出现症状性肾上腺功能不全。
1.4.2 肾上腺功能不全的体征和症状常为非特异性：包括厌食、恶心/呕吐、不适、虚弱或疲劳、头痛、腹痛、肌痛/关节痛、精神症状（意识模糊、谵妄、定向障碍）及运动技能丧失；体征包括低血压、低血糖、心动过速和心动过缓。GC停药综合征是独立于肾上腺危象的非危及生命实体，但症状与肾上腺功能不全相似，其特点为一般不出现低血压和低血糖。
1.4.3 所有每日超生理剂量GC治疗者必须有应激类固醇计划：应激类固醇通常在DMD治疗GC基础上额外给予。氢化可的松是应激覆盖的理想选择；泼尼松/泼尼松龙可作为中度应激的替代；伐莫洛龙因MR拮抗作用可能损害应激时血压调节，不能用于应激给药；地夫可特因半衰期短且MR激动作用有限，缺乏推荐数据。应激严重程度（中度或重度）决定给药途径、频率和剂量，重度应激或无法肠内给药时需肌肉注射或静脉注射氢化可的松。
1.4.4 减停GC需实施结构化减量方案：突然停药增加肾上腺危象和GC停药综合征风险。示例方案包括三步：从DMD治疗剂量减至生理维持剂量、促进HPA轴恢复、确认恢复后停用维持和应激类固醇计划。
1.4.5 减量期间持续应激类固醇覆盖直至HPA轴恢复确认：通过清晨皮质醇和/或促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验确认，长期GC治疗后HPA轴恢复可能需要6至12个月或更长时间。
1.4.6 GC方案转换需谨慎管理：从每日泼尼松/泼尼松龙或地夫可特转换至伐莫洛龙6 mg/kg/日（或最大批准剂量）时可直接切换无需减量；转换至低于此剂量时需加用维持剂量氢化可的松或泼尼松/泼尼松龙覆盖约2至4周。从每日方案转换至每周两次方案通常需6至8周，期间"休息日"剂量逐渐减少而"治疗日"剂量相应增加。间歇方案（如10天用药10天停药）需考虑"休息日"维持覆盖。伐莫洛龙因药理学特征及缺乏安全间歇使用证据，不应用于每周两次或间歇方案。转换期间应提供应激给药，并建议在内分泌科会诊下进行。
1.5 最低标准方法：在无法获得内分泌会诊、肌肉注射（IM）氢化可的松或皮质醇检测时，最低标准包括：①永不突然停用慢性每日GC；②提供使用口服氢化可的松或泼尼松/泼尼松龙的中度疾病书面计划；③持续呕吐、意识改变、低血压、严重损伤或无法保留口服药物者转急诊给予肠外氢化可的松；④减量或转换后继续应激类固醇预防至少12个月或直至评估恢复；⑤在病历中显著记录类固醇依赖并使用医疗标识。
四、讨论与结论
讨论部分指出，GC方案的多样性允许更大程度的治疗个体化，但同时也使通用应激给药策略和标准化教育难以实现。全球医疗基础设施差异影响应激类固醇方案和急救准备的实施。家庭常获得书面应激给药计划、医疗标识手环和IM氢化可的松，但指示可能复杂、急救包供应不一致，照护者和医生对识别和管理肾上腺危象缺乏信心。该方案通过迭代专家共识而非正式德尔菲过程制定，DMD特异性直接证据有限，建议应个体化并随新证据更新、前瞻性评估。
研究结论认为，目前尚无通用的、基于证据的DMD患者GC治疗中肾上腺抑制管理方案。2025年更新版PJ Nicholoff类固醇方案通过六个关键概念提供了可全球实施的结构化框架，以确保在GC治疗不断演变的时代，DMD患者能够获得保护、避免肾上腺危象。
