《Frontiers in Nutrition》：Early-life nutritional deprivation and multimorbidity in middle- aged and older adults: a longitudinal exploratory mediation analysis of biological aging
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目的：本研究旨在检验童年期食物剥夺与躯体-心理-认知多重疾病（PPC-MM）之间的纵向关联，并探索Light-BioAge是否介导该关联。方法：本研究纳入来自中国健康与养老追踪调查（CHARLS）的4546名年龄≥45岁的参与者。童年期食物剥夺被回顾性评估为无
目的：本研究旨在检验童年期食物剥夺与躯体-心理-认知多重疾病（PPC-MM）之间的纵向关联，并探索Light-BioAge是否介导该关联。方法：本研究纳入来自中国健康与养老追踪调查（CHARLS）的4546名年龄≥45岁的参与者。童年期食物剥夺被回顾性评估为无、中度或极度。在2011—2020年随访期间识别新发PPC-MM。采用Cox回归检验纵向关联，并采用因果中介分析探索Light-BioAge的潜在中介效应。结果：在未调整模型中，与无剥夺相比，中度剥夺与PPC-MM风险增加20%相关（HR=1.20，95% CI：1.10–1.31），极度剥夺与风险增加60%相关（HR=1.60，95% CI：1.40–1.82）。调整社会人口学因素后，HR分别为1.19（95% CI：1.08–1.30）和1.44（95% CI：1.26–1.65）。进一步调整生活方式和健康相关协变量后，HR分别为1.17（95% CI：1.07–1.28）和1.43（95% CI：1.25–1.63）。Kaplan-Meier生存曲线显示三组累积发生率差异显著（Log-rank检验，P<0.001）。亚组分析显示在性别、年龄、教育程度、城乡和BMI分层中方向一致，无显著交互作用（所有交互P>0.05）。探索性因果中介分析表明，Light-BioAge仅占总效应的小比例（4.9%和5.3%），间接效应接近零（HR=1.01，95% CI：1.00–1.01）。结论：童年期食物剥夺与PPC-MM之间呈稳健的剂量反应关系。Light-BioAge的探索性效应提示其他通路可能发挥更重要作用。这些发现支持将早期营养风险评估纳入健康老龄化策略。
随着全球预期寿命延长和慢性非传染性疾病负担加重，多重疾病在老年人群中日益普遍，患病率超过50%。躯体-心理-认知多重疾病（PPC-MM）作为躯体慢性病、精神障碍和认知损伤交织的状态，是多重疾病的重要表现形式，其发生反映了生理调节和心理社会适应的系统性失代偿。识别生命早期可改变的风险因素已成为推进健康老龄化策略的核心议题。已有研究表明，童年期不良经历（如健康状况差或社会经济劣势）是预测晚年多重疾病易感性的重要上游因素，且这种影响具有长期性和相对独立性。在各类童年期逆境中，童年期食物剥夺是物质匮乏的典型经历，会直接影响关键发育期的营养状态和应激系统。然而，既往研究多将食物剥夺与衰弱、抑郁、认知下降等单一结局分别分析，尚未在躯体-心理-认知多重疾病这一整合框架下进行检验。同时，细胞衰老和生物年龄加速被认为是早期逆境影响长期健康的潜在通路，但尚无研究利用Light-BioAge探讨其在童年食物剥夺与PPC-MM关联中的中介作用。基于此，研究人员利用中国健康与养老追踪调查（CHARLS）数据开展本研究，旨在明确童年期食物剥夺与PPC-MM的纵向剂量反应关联，并探索Light-BioAge的介导作用。论文发表在《Frontiers in Nutrition》。
研究人员从CHARLS 2011年基线纳入4546名年龄≥45岁且无PPC-MM的参与者，通过2014年生命史调查回顾性评估12岁前的食物剥夺状况（无、中度、极度），随访至2020年识别新发PPC-MM。主要技术方法包括：使用CHARLS全国代表性队列（多阶段分层概率比例规模抽样，覆盖28个省份）；依据Gompertz死亡律衍生出Light-BioAge，计算公式整合年龄、血清肌酐（mg/dL）、空腹血糖（mmol/L）和对数转化C反应蛋白（mg/L）；采用Cox比例风险回归模型估计风险比（HR），并通过Kaplan-Meier曲线和Log-rank检验比较累积发生率；使用R包regmedint在Cox框架下进行因果中介分析；采用预测均值匹配（PMM）框架进行缺失数据多重插补；敏感性分析和亚组分析用于检验稳健性和效应修饰。
结果方面，共有4个主要发现。第一，参与者特征：4546名参与者中，1828人（40.21%）无童年期食物剥夺，2211人（48.64%）为中度剥夺，507人（11.15%）为极度剥夺。三组在年龄、性别、民族、城乡、教育、婚姻、父母职业、养老金保险、吸烟饮酒等方面差异显著，而BMI、医疗保险和社会参与无显著差异。第二，童年期食物剥夺与PPC-MM的关联：在未调整模型中，中度剥夺和极度剥夺发生PPC-MM的HR分别为1.20（95% CI：1.10–1.31）和1.60（95% CI：1.40–1.82）；完全调整社会人口学、生活方式和健康相关协变量后，HR分别为1.17（95% CI：1.07–1.28）和1.43（95% CI：1.25–1.63），均具有统计学意义，呈现剂量反应关系。Kaplan-Meier生存曲线显示三组累积发生率差异显著（Log-rank P<0.001）。第三，敏感性分析：使用原始非插补数据时关联方向与主分析一致；排除基线存在任一PPC-MM成分的参与者后，极度剥夺仍显著（HR=1.50，95% CI：1.14–1.97），中度剥夺未达显著；排除极度剥夺类别后，中度剥夺关联依然稳健（HR=1.18，95% CI：1.08–1.30）。第四，亚组分析与交互检验：按性别、城乡、BMI和年龄分层后，各亚组关联方向一致，所有交互项均不显著（交互P均>0.05）。中度剥夺在男性、农村、城市、BMI≤23.9 kg/m
2、45–59岁组显著，极度剥夺在几乎所有亚组中均显著。第五，Light-BioAge的中介效应：中度剥夺的总效应HR=1.20，直接效应占95.1%，间接效应HR=1.01，中介比例为4.9%（95% CI：1.3%–8.5%）；极度剥夺的总效应HR=1.45，直接效应占94.7%，间接效应HR=1.02，中介比例为5.3%（95% CI：1.5%–9.2%）。当使用Light-BioAge减去实足年龄作为与年龄无关的中介时，间接效应不再显著（HR=1.00–1.01，P=0.174），中介比例降至1.60%–1.74%，提示主分析中微小的中介效应可能主要来自算法中嵌入的实足年龄的机械贡献。
讨论部分指出，童年期食物剥夺与PPC-MM的关联符合健康与疾病的发育起源（DOHaD）理论，即早期环境暴露通过表观遗传修饰、代谢编程和发育可塑性留下持久生物学印记。与荷兰饥荒研究和列宁格勒围城研究等证据一致，但本研究首次在PPC-MM三维框架中系统验证了这一关联，并通过同时调整父母职业和成人社会经济指标，支持其效应部分独立于后续社会流动。亚组中的性别、年龄和BMI差异均未达到显著交互，属于探索性发现。Light-BioAge的中介作用极小，表明炎症/代谢类生物衰老标志物不能充分解释该关联，其他通路（如行为因素、认知储备、代谢编程）可能发挥更重要作用。研究优势包括全国性前瞻队列、较长随访、复合结局和因果中介方法，但局限包括童年暴露依赖数十年后的回顾性报告导致的回忆偏倚和生存偏倚、未考虑死亡竞争风险、基线协变量测量晚于童年暴露、Light-BioAge单时点测量及其对实足年龄的内在依赖等。
研究结论部分翻译如下：总之，本研究利用CHARLS数据库的数据，在全国代表性的中国队列中确立了童年期食物剥夺与PPC-MM之间稳健的纵向剂量反应关联，其中极度剥夺的风险最高，且在调整多个协变量后仍然稳健。亚组分析显示，该关联在不同成人特征中方向一致，但效应量在性别、年龄和BMI分层中存在差异。Light-BioAge显示出微小且探索性的中介效应，间接效应接近零，提示其他通路可能发挥更重要作用。这些发现强调将早期生活风险评估纳入促进健康老龄化策略的重要性。未来研究应聚焦于使用多维老化指标、进行重复纵向评估以及开展干预研究，以进一步阐明潜在机制并促进这些发现向公共卫生实践的转化。
