SLCO2A1双等位基因变异所致两例原发性肥厚性骨关节病伴可能慢性肠病同胞兄妹

《Frontiers in Endocrinology》：Biallelic SLCO2A1 variants in two siblings with primary hypertrophic osteoarthropathy and possible chronic enteropathy

　　

背景与目的：SLCO2A1基因致病变异可导致两种罕见单基因病，即原发性肥厚性骨关节病（primary hypertrophic osteoarthropathy，PHO）与慢性肠病（chronic enteropathy associated with SLCO2A1，CEAS）。PHO与CEAS各自的临床和遗传特征已有较多报道，但同时表现PHO与CEAS重叠表型者的临床和遗传特征仍不清楚。本研究旨在阐明合并PHO与CEAS患者的临床和遗传特征。 方法：研究人员评估了同一家系中两名同时患PHO与可能CEAS的受累个体。随后在PUBMED、EMBASE和中国知网（CNKI）数据库中开展系统文献综述，检索时间为2000年1月1日至2025年11月30日，并收集文献队列与本家系患者的临床及遗传数据进行分析。 结果：两名家系患者检出SLCO2A1两个新发复合杂合变异（NM_005630.3: c.232G>T与c.1929C>G）。在扩大队列（n=54）中，疾病呈明显性别二态性：男性占75.9%（41/54），典型表型包括脑回样皮肤（cutis gyrata）、皮肤增厚（pachydermia）、杵状指、骨膜增厚和关节痛；女性主要表现为胃肠表现，如溃疡、腹痛、梗阻、腹泻、黏膜异常和出血。遗传分析显示，NM_005630.3: c.940+1G>A与c.1807C>T在总队列中的变异等位基因频率分别为25.9%和25%。 结论：本研究鉴定出SLCO2A1两个新发复合杂合变异，拓展了SLCO2A1变异谱；并识别出合并PHO与CEAS患者中明显的性别偏倚临床表型。基于此，研究人员提出性别特异性临床考量，以提升SLCO2A1相关疾病识别与管理水平。

论文解读

研究背景方面，SLCO2A1基因编码前列腺素转运蛋白（prostaglandin transporter，PGT），负责将前列腺素（prostaglandins，PGs）转入细胞内，参与前列腺素E2（PGE2）灭活与分布调控。SLCO2A1缺陷会造成细胞外PGE2蓄积，持续激活环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）信号，从而参与PHO与CEAS发生。PHO以杵状指、骨膜新生骨、皮肤增厚和关节痛为核心；CEAS以多发小肠溃疡、慢性贫血和低蛋白血症为核心。既往文献显示PHO男性居多，CEAS女性居多，但PHO与CEAS重叠表型的系统证据不足，临床易误诊为克罗恩病、贝赫切特病或单纯性溃疡，因此研究人员开展家系新变异发现联合文献队列的整合分析。

该研究由河南省人民医院团队完成，论文发表于《Frontiers in Endocrinology》。研究人员报道一对中国同胞兄弟患PHO伴可能CEAS，发现两个未报道过的SLCO2A1复合杂合变异，并通过系统综述54例文献与患者家系数据，提出性别分层诊断思路，意义在于补充SLCO2A1双表型疾病的变异谱与表型谱，并为罕见病精准识别提供依据。

主要关键技术方法上，研究人员纳入同一家系两名男性患者及父母，使用外周血样本进行全外显子测序（whole exome sequencing，WES），经生物信息学比对GRCh37参考基因组、变异注释与次要等位基因频率过滤后，用Sanger测序验证家系共分离；同时采用SIFT、PolyPhen-2进行变异致病性预测，按美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）标准分类，并用SWISS-MODEL进行SLCO2A1蛋白三维建模与跨物种保守性分析。文献部分则基于PUBMED、EMBASE、CNKI系统检索2000年至2025年文献，由两名研究者独立筛选、提取PHO与CEAS共存病例的临床表型与基因型，去重后形成54例分析队列。

研究结果部分，3.1临床特征显示，15岁先证者（II-2）有额部皮肤脑回样改变、手足皮肤增厚、膝踝关节疼痛及骨膜异常，全身骨显像对称摄取增高；其兄（II-1）有典型脑回样头皮、杵状指和十二指肠球部溃疡伴狭窄、粪隐血阳性、低蛋白血症，但因拒绝结肠镜仅诊断为可能CEAS。3.2 SLCO2A1基因复合杂合变异鉴定显示，先证者携带c.232G>T（p.Glu78Ter）无义变异与c.1929C>G（p.Ile643Met）错义变异，Sanger测序证实分别来自母亲与父亲，其兄亦双变异，支持家系共分离。3.3遗传分析显示，p.Glu78Ter位于外显子2，可致提前终止并可能触发无义介导mRNA降解，ACMG归为致病变异；p.Ile643Met位于外显子14，疏水氨基酸替换，ACMG归为可能致病变异。3.4治疗显示，II-1用奥美拉唑、甲泼尼龙、秋水仙碱、双氯芬酸、铁剂和碳酸钙后面部皮肤增厚减轻、腹痛缓解、血红蛋白上升但仍低白蛋白与轻度贫血；II-2用依托考昔、秋水仙碱和外用异维A酸半年后面部硬结与膝肿减轻。3.5 PHO与CEAS共病人群临床特征显示，54例中男41、女13，男性几乎全有cutis gyrata、pachydermia、杵状指、关节痛，女性几乎全有溃疡且腹痛率高；男性病变多在胃，女性病变全在回肠，提示性别影响首发症状和诊断路径。3.6 SLCO2A1变异遗传特征显示，29种变异里男性携带绝大多数，女性仅见c.940+1G>A、c.1807C>T与c.664G>A；c.940+1G>A与c.1807C>T总频率25.9%和25%，在女性中达38.46%与53.85%，具分子诊断价值；非截断变异多落在SLCO2A1-PGE2结合相关跨膜区。

讨论部分总结，研究人员指出SLCO2A1缺陷同时驱动PHO与CEAS，但CEAS与炎症性肠病鉴别困难，尿PGE代谢物（PGE-M）和SLCO2A1免疫组化可辅助鉴别。治疗上依托考昔等选择性COX-2抑制剂有效，但PGE2本身有肠黏膜保护作 用，用药期需胶囊内镜与化验监测。女性因胃肠症状突出而易漏掉骨骼表现，男性因PHO表现突出而易忽视肠病，因此应常规做基因检测。c.940+1G>A与c.1807C>T是重点热点变异。研究人员提出：女性先评估胃肠病变，再测SLCO2A1热点，必要时WES；男性先评估PHO表现，再查胃肠病变与基因。该思路仍待更多病例验证。

结论部分翻译：总之，本研究报道两名同时患PHO与可能CEAS的患者，鉴定出SLCO2A1两个新发复合杂合变异（NM_005630.3: c.232G>T与c.1929C>G），拓展了SLCO2A1变异谱。通过对PHO与CEAS共存患者的临床和遗传特征分析，研究人员提出针对男性和女性的推荐临床考量，以提升SLCO2A1变异相关疾病的诊治水平。