Fontan循环加速衰老表型与体循环右心室及不良血流动力学相关

《Journal of the American Heart Association》：Accelerated Aging Fontan Phenotype Is Associated With Systemic Right Ventricles and Adverse Hemodynamics

　　

中文摘要翻译：加速生物衰老是指生物年龄超过实际年龄的现象。先天性心脏病与年龄相关疾病风险增加有关。生物衰老在先天性心脏病最严重形式——Fontan循环患者中的作用尚不清楚。本研究为病例对照研究，比较了Fontan循环患者与对照组的端粒长度，并确定了与加速衰老表型相关的因素。通过定量聚合酶链反应评估白细胞端粒长度，以端粒DNA与单拷贝基因比值（T/S ratio）表示生物衰老程度。Fontan队列（N=90）中位年龄为14.90岁（四分位距[IQR]，10.99–20.69），对照组（N=59）为15.20岁（IQR，11.11–16.42）。Fontan队列端粒较对照组短（T/S比值，1.04 [IQR，0.96–1.14] 对 1.13 [IQR，0.96–1.24]；P=0.021）。体循环右心室患者端粒较短（T/S比值，1.02 [IQR，0.93–1.08] 对 1.05 [IQR，1.00–1.17]；P=0.047）。较低的上腔静脉血氧饱和度（β=0.007 [95% CI，0.002–0.012]；P=0.013）、较低的心指数（β=0.06 [95% CI，0.012–0.108]；P=0.016）和较高的体循环血管阻力（β=?0.007 [95% CI，?0.014至?0.001]；P=0.023）与端粒较短相关。在中位随访13.07个月时，端粒丢失（每年丢失>50 bp）的患者中有46.7%出现合并症增加，而端粒长度无变化或增加的患者中仅为20.5%（P<0.001）。结论：Fontan循环患者与对照组相比端粒较短，反映了加速衰老表型。这在体循环右心室患者、血流动力学不良患者中更为明显，并与合并症负担较高相关。了解加速生物衰老将有助于开发旨在减缓年龄相关衰退的疗法。

论文解读

一、研究背景

衰老是人类大多数疾病最重要的已知危险因素之一。加速生物衰老是指个体生物年龄超过其实际年龄，生物年龄反映功能、细胞和组织层面的老化程度，受遗传、生活方式、营养和合并症等多种生物及环境因素影响。端粒是位于染色体末端的重复核苷酸结构，由“TTAGGG”长核苷酸重复序列组成，功能是维持染色体稳定性并防止染色体降解。端粒随每次细胞分裂而缩短，是衡量生物衰老的重要生物标志物。加速生物衰老已被证实与多种慢性疾病相关，在成人心力衰竭患者中，加速生物衰老与死亡或住院风险增加4倍相关。此外，心脏特异性衰老使心力衰竭风险增加250%。目前已有针对心力衰竭生物衰老的初步临床试验，包括通过补充辅酶Q₁₀、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸和硫辛酸来靶向氧化应激和炎症，以及开发衰老细胞清除药物。

先天性心脏病（CHD）与成年期代谢综合征和神经认知缺陷等年龄相关疾病风险增加有关。单心室CHD是CHD中最严重的形式之一。无法修复为双心室循环的复杂发绀型心脏缺陷患儿在生命前3年接受一系列手术，使体循环静脉血直接引流至肺动脉，单心室泵血至体循环，从而有效耦联肺循环和体循环，形成Fontan循环。在Fontan循环患者中，终身异常血流动力学是否易导致加速生物衰老，从而进一步影响长期预后，此前尚不清楚。本研究旨在评估Fontan循环患者与健康对照者的白细胞端粒长度，以及Fontan循环中与端粒较短相关的临床因素。

二、研究设计与方法

本研究为单中心病例对照研究，时间跨度为2011年1月至2024年10月，92%的患者在2020年后招募。纳入标准为接受Fontan循环姑息治疗的儿童和成人单心室CHD患者。排除标准包括肌营养不良、遗传性心肌病、已知线粒体病、心脏移植术后以及存在间发性疾病的患者。对照组为因胸痛或头晕就诊但经检查证实心脏结构和功能正常的个体。研究共纳入90例Fontan循环患者和59例健康对照者。研究人员收集了血液样本、人口统计学数据、病史、用药情况、实验室检查和超声心动图参数，并在可获得的情况下收集心肺运动试验和有创血流动力学数据（通过心导管检查获得）。主要终点为白细胞端粒长度（T/S比值），次要终点为端粒长度与单心室类型、体循环心室类型、纽约心脏协会（NYHA）分级、合并症、体质指数（BMI）、用药、峰值摄氧量（peak V_o2）、实验室检查、有创血流动力学、死亡和心脏移植之间的关联。端粒长度通过定量聚合酶链反应（qPCR）检测，以端粒DNA与单拷贝基因比值（T/S ratio）表示，并按已发表公式将T/S比值换算为碱基对长度。统计分析采用R统计软件4.3.1版本，使用Welch双样本t检验、Wilcoxon秩和检验、Fisher精确检验、广义加性模型、广义线性模型、Spearman秩相关系数、单变量线性回归和随机效应线性混合模型等方法。

三、研究结果

1. 1.
   人口统计学和临床数据

Fontan队列中位年龄为14.90岁（IQR，10.99–20.69），对照组为15.2岁（IQR，11.11–16.42），两组年龄相当（P=0.66）。大多数为10至19岁的青少年，以男性青少年和白人或西班牙裔为主。Fontan队列中61%（n=55）为体循环右心室，39%（n=35）为体循环左心室。单心室CHD的解剖类型包括左心发育不良综合征（n=36）、右优势型房室间隔缺损（n=10）、右心室双出口（n=9）、左心室双入口（n=15）、三尖瓣闭锁（n=13）和肺动脉闭锁（n=7）。大多数患者处于NYHA I级和II级（76.7%），13.3%在中位随访2.17年期间接受了心脏移植或死亡。超声心动图显示80%患者收缩功能保留。Fontan队列中77.8%存在Fontan相关合并症，51%有1种合并症，20%有2种，6.7%有≥3种。

1. 2.
   Fontan循环中观察到端粒较短

Fontan队列中位端粒长度短于对照组（T/S比值，1.04 [IQR，0.96–1.14] 对 1.13 [IQR，0.96–1.24]；P=0.021）。对56例年龄匹配的对照者和Fontan患者进行亚组分析后，结果一致（1.04 [IQR，0.96–1.14] 对 1.15 [IQR，0.99–1.25]；P=0.019）。端粒长度随实际年龄增加而下降，Fontan队列（r=?0.38 [95% CI，?0.544至?0.188]）和对照组（r=?0.36 [95% CI，?0.564至?0.115]）均如此，Fontan队列在相同年龄下从早期即持续表现出更短的端粒长度。女性对照组端粒长于男性对照组（T/S比值，1.19 [IQR，0.99–1.29] 对 1.10 [IQR，0.95–1.21]；P=0.021），但Fontan队列中未观察到这一性别差异。BMI本身与端粒缩短无关（P=0.462）。服用铁补充剂的患者端粒长度有延长趋势（P=0.051）。

1. 3.
   体循环心室形态与Fontan循环中端粒长度的关联

体循环右心室患者（n=55）的中位端粒长度短于体循环左心室患者（n=35）（T/S比值，1.02 [IQR，0.93–1.08] 对 1.05 [IQR，1.00–1.17]；P=0.047）。在体循环右心室亚组中，左心发育不良综合征患者的端粒长度最短（T/S比值，1.02 [IQR，0.93–1.12]）。在体循环左心室亚组中，左心室双入口患者的T/S比值最长（1.13 [IQR，0.98–1.18]）。体循环右心室患者，特别是左心发育不良综合征队列，合并症比例最高（50%），NYHA III级或IV级比例最高（57.7%），随访期间16.7%的患者接受了移植或死亡。

1. 4.
   不良血流动力学与端粒较短相关

收缩性心室功能障碍和运动试验中的峰值摄氧量（peak V_o2）与端粒缩短无关。50例Fontan患者接受了心导管检查。端粒长度与Fontan压力、楔压和主动脉中央动脉血氧饱和度之间无关联。但端粒较短与较低的上腔静脉血氧饱和度（β=0.007 [95% CI，0.002–0.012]；P=0.013）、较低的心指数（β=0.06 [95% CI，0.012–0.108]；P=0.016）和较高的体循环血管阻力（β=?0.007 [95% CI，?0.014至?0.001]；P=0.023）相关。

1. 5.
   端粒长度与Fontan结局

队列中死亡和心脏移植的发生率为13.3%。按平均端粒长度将患者分为≥1.05（n=43）和<1.05（n=47）两组，在中位随访2.17年时评估死亡和移植的复合结局，两组间差异无统计学意义（18.6% 对 8.5%；P=0.22）。在中位随访13.07个月期间，端粒丢失（定义为每年丢失≥50碱基对）的患者中有46.7%出现合并症增加，而端粒长度无变化或增加的患者中仅为20.5%（P<0.001）。

四、讨论与结论

研究人员首次在迄今描述的最大Fontan队列中证明端粒缩短提示加速衰老表型，该表型在幼儿期即已明显，并随Fontan人群年龄增长而更加显著。研究首次证明体循环右心室和异常血流动力学与衰老表型相关，端粒较短与合并症负担较高相关。研究结果与Drury等人的研究一致，后者在较小的队列中使用DNA甲基化表观遗传时钟证明了Fontan循环的表观遗传衰老，但未能评估与衰老相关的因素。体循环右心室与加速衰老表型的关联与此前研究一致，即体循环右心室是Fontan患者不良临床结局的独立预测因子。端粒较短与体循环血管阻力较高相关，可能反映伴随衰老的动脉硬化和结构性血管变化。动脉硬化与成人冠状动脉疾病和中风风险增加以及Fontan循环中运动能力差相关。值得注意的是，缺氧和峰值摄氧量与端粒缩短无关，可能原因是该队列血氧饱和度相对较高。合并症增加与端粒随时间丢失相关，但本研究无法确定因果关系。研究存在单中心设计、存活者偏倚、对照组数量较少、未系统收集父母年龄、缺乏出生时血样等局限性。结论为：首次证明单心室心脏病Fontan循环姑息治疗后个体存在加速生物衰老表型及其相关临床因素。认识衰老表型可能为Fontan衰老人群对年龄相关疾病的易感性提供见解，并指导未来旨在减轻加速衰老以改善患者预后的干预措施。该研究发表在《Journal of the American Heart Association》。