《Frontiers in Immunology》：Comparison of efficacy and safety of systemic glucocorticoids and Nefecon in IgA nephropathy patients: a real-world retrospective cohort study
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摘要
背景：本研究比较了系统性糖皮质激素（systemic glucocorticoids, sGCs）与Nefecon在治疗免疫球蛋白A肾病（immunoglobulin A nephropathy, IgAN）患者中的有效性和安全性。方法：纳入估计肾小球滤
摘要
背景：本研究比较了系统性糖皮质激素（systemic glucocorticoids, sGCs）与Nefecon在治疗免疫球蛋白A肾病（immunoglobulin A nephropathy, IgAN）患者中的有效性和安全性。方法：纳入估计肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）≥15 mL/min/1.73 m2且接受sGCs或Nefecon治疗的IgAN患者。主要结局定义为尿蛋白-肌酐比值（urine protein-to-creatinine ratio, UPCR）降低≥30%以及12个月时部分或完全缓解的组合。采用混合效应模型方差分析（analysis of variance, ANOVA）和t检验比较sGCs与Nefecon的治疗效果和安全性。结果：研究共纳入108例IgAN患者，其中54例接受sGCs，54例接受Nefecon。在疗效方面，治疗后UPCR的年平均变化（sGCs对比Nefecon）为?32.01%对比?50.34%，P=0.007。12个月时总缓解率（sGCs对比Nefecon）为29.63%对比61.11%。12个月时UPCR下降≥30%的患者比例（sGCs对比Nefecon）为68.52%对比90.74%。治疗后12个月eGFR的平均变化（sGCs对比Nefecon）为0对比2.28 mL/min/1.73 m2，P=0.266。治疗后eGFR的年化变化中位数（sGCs对比Nefecon）为?2.31 [?7.49, 3.75]对比1.36 [?1.23, 6.53] mL/min/1.73 m2，P=0.002。在安全性方面，sGCs组发生3例主要不良肾脏事件（major adverse kidney events, MAKEs），而Nefecon组无MAKEs事件。sGCs组有8例患者出现严重不良事件，而Nefecon组仅有1例。结论：本研究表明，在IgAN患者中，Nefecon在12个月时的疗效优于sGCs，且安全性更佳，但仍需更大规模、更长随访的前瞻性研究予以证实。
免疫球蛋白A肾病（IgA nephropathy, IgAN）是全球最常见的一种原发性肾小球肾炎，尤其在亚洲人群中发病率较高。该病以半乳糖缺陷IgA1（galactose-deficient IgA1, Gd-IgA1）相关循环免疫复合物在肾小球系膜区沉积为主要特征，临床表现涵盖无症状血尿、蛋白尿乃至快速进展性肾病。IgAN患者发生eGFR下降≥50%、肾衰竭或死亡的复合终点风险显著增加。目前IgAN的发病机制可用“四重打击”假说概括：循环Gd-IgA1水平升高（Hit 1）、产生IgG或IgA自身抗体（Hit 2）、形成含Gd-IgA1的循环免疫复合物（Hit 3）、系膜沉积并导致肾小球损伤（Hit 4）。既往TESTING试验表明，系统性糖皮质激素（systemic glucocorticoids, sGCs）可通过拮抗Hit 4通路降低蛋白尿，但其长期肾脏获益仍存争议。近年研究发现，肠道相关淋巴组织（gut-associated lymphoid tissues, GALTs）是Gd-IgA1过度产生的主要场所，Nefecon（布地奈德迟释制剂）可靶向作用于GALTs，减少Peyer结中Gd-IgA1的生成，从而减轻肾脏损伤，且全身不良事件较少。NefIgArd试验证实了9个月Nefecon治疗能显著降低蛋白尿并保护肾功能。然而，此前尚无研究在真实世界背景下直接比较sGCs与Nefecon的疗效和安全性。为此，研究人员开展了一项回顾性队列研究，旨在优化支持治疗的基础上，比较两种方案对IgAN患者的疗效与安全性。
该研究于大连医科大学附属第一医院进行，纳入2018年1月至2025年12月期间经肾活检确诊、eGFR≥15 mL/min/1.73 m2并接受sGCs或Nefecon治疗的IgAN患者108例（sGCs组54例，Nefecon组54例）。sGCs组口服甲泼尼龙（0.6–0.8 mg/kg/天）或泼尼松（0.5–1 mg/kg/天）6–9个月；Nefecon组接受16 mg/天治疗9个月，随后8 mg/天维持3个月。研究主要终点为12个月时UPCR下降≥30%、完全缓解（complete remission, CR）、部分缓解（partial remission, PR）及总缓解率。关键安全性结局包括主要不良肾脏事件（major adverse kidney events, MAKEs）和严重不良事件。统计方法采用混合效应模型方差分析、独立样本t检验、配对t检验及Mann-Whitney检验，eGFR基于2021 CKD-EPI公式计算。研究遵循真实世界队列设计，所有数据均来自电子健康记录。
**基线数据**
两组患者在人口学特征、肾功能、蛋白尿、血清白蛋白、免疫球蛋白水平、尿镜检红细胞计数、病理改变及临床病史方面总体可比。虽然Nefecon组血清钾、钠、血红蛋白水平及伴随用药（如SGLT2抑制剂、非甾体盐皮质激素受体拮抗剂）比例存在一定差异，但基线疾病严重程度总体平衡。sGCs组更常使用肾素-血管紧张素系统抑制剂及免疫抑制剂，而Nefecon组SGLT2抑制剂使用率（81.48% vs 12.96%）和非甾体盐皮质激素受体拮抗剂使用率（53.70% vs 0%）显著更高。
**疗效结局**
在Nefecon组内，治疗前12个月至基线，UPCR最小二乘均值（least squares mean, LSM）为2221.54 mg/g，基线为2180.95 mg/g，治疗后12个月降至1082.99 mg/g；治疗后年变化为?50.34%，显著优于治疗前的?1.83%（P<0.001）。eGFR方面，Nefecon组治疗后年变化为+2.28 mL/min/1.73 m2，而治疗前为?10.16 mL/min/1.73 m2（P=0.007），提示肾功能恶化趋势得到逆转。
组间比较显示，12个月时Nefecon组UPCR LSM（1082.99 mg/g）低于sGCs组（1682.83 mg/g），治疗后的平均年变化Nefecon组为?50.34%，sGCs组为?32.01%（P=0.007）。Nefecon组12个月总缓解率（61.11%）显著高于sGCs组（29.63%）；UPCR下降≥30%的患者比例亦为Nefecon组占优（90.74% vs 68.52%）。两组eGFR的12个月变化无显著差异（P=0.266），但年化eGFR变化中位数Nefecon组为+1.36 mL/min/1.73 m2，sGCs组为?2.31 mL/min/1.73 m2（P=0.002）。此外，12个月时Nefecon组尿镜下红细胞计数中位数低于sGCs组（1 vs 3 cells/HP，P=0.022），显示血尿改善更明显。
**安全性结局**
随访12个月期间，sGCs组有3例（5.56%）发生eGFR下降≥50%的MAKEs事件，Nefecon组无MAKEs发生。严重不良事件方面，sGCs组共8例（14.81%），包括严重感染6例、消化道出血1例、骨折或骨坏死1例；Nefecon组仅1例（1.85%）新发糖尿病。两组均无导致停药或死亡的严重事件。在免疫球蛋白水平变化上，sGCs组治疗后血清IgA、IgM、IgG均显著下降（P均<0.001），而Nefecon组各免疫球蛋白水平较基线无显著变化，提示Nefecon对全身免疫球蛋白影响较小。
**讨论与结论**
讨论部分指出，Nefecon作为靶向释放布地奈德制剂，通过作用于肠道相关淋巴组织减少Gd-IgA1及自身抗体产生，可能干预“四重打击”的早期环节（Hit 1–3），从而获得优于sGCs的蛋白尿缓解和肾功能保护。现有Nefecon证据多来自小样本或病例报告，缺乏与sGCs的直接真实世界比较，本研究填补了这一空白。研究人员强调，尽管Nefecon组SGLT2抑制剂和ns-MRA使用比例更高可能带来混杂偏倚，但Nefecon在蛋白尿缓解和eGFR稳定方面的优势仍具有临床意义。研究局限性包括回顾性设计、样本量小、随访时间短、非随机分组及伴随用药差异，MAKEs数量少限制了硬终点检测的统计效能。最后，研究结论翻译为：本研究表明，在IgAN患者中，Nefecon在12个月时的疗效优于sGCs，且安全性更佳，尽管如此，仍需更大规模、更长随访的前瞻性研究予以证实。该研究发表于《Frontiers in Immunology》。
