《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》：Daratumumab Treatment in Severe Anti-NMDAR Encephalitis: Two Case Reports and Literature Review
编辑推荐：
摘要
目的：描述达雷妥尤单抗（daratumumab）治疗重症抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（anti-NMDAR）脑炎后的临床结局，并进行文献综述。
方法：研究人员报告2例在多种免疫疗法失败后接受抗CD38单克隆抗体达雷妥尤单抗治疗的重症抗NMDAR脑
摘要
目的：描述达雷妥尤单抗（daratumumab）治疗重症抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（anti-NMDAR）脑炎后的临床结局，并进行文献综述。
方法：研究人员报告2例在多种免疫疗法失败后接受抗CD38单克隆抗体达雷妥尤单抗治疗的重症抗NMDAR脑炎患者。对临床资料、治疗方案及结局进行回顾性分析。通过PubMed文献检索发现另外4例病例。
结果：2例患者（年龄分别为21岁和19岁）均表现为以神经精神症状、癫痫发作、异常运动及自主神经功能障碍为特征的重症抗NMDAR脑炎。两例患者的改良Rankin量表（mRS）评分均迅速达到5分，并在住院前2周内需转入重症监护病房（ICU）。尽管接受了高剂量甲泼尼龙、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）、血浆置换（PLEX）、利妥昔单抗及环磷酰胺治疗，两例患者均未见改善。达雷妥尤单抗（1800 mg皮下注射）分别在起病后40周和14周开始应用。治疗开始后数周内即出现临床改善，认知及功能能力逐渐恢复，最终重新获得功能独立性（mRS 0分）。文献检索发现另外4例接受达雷妥尤单抗治疗抗NMDAR脑炎的病例；大多数患者表现出显著的神经系统改善。
讨论：上述观察提示，特异性浆细胞靶向治疗可能对重症抗NMDAR脑炎有益，其机制可能是通过减少致病性自身抗体的产生。然而，现有证据仅限于非对照的病例报告，仍需进一步研究以明确最佳治疗时机、疗效及安全性。
论文解读：达雷妥尤单抗在重症抗NMDAR脑炎中的治疗价值——病例报告与文献综述分析
一、研究背景与问题
抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（anti-NMDAR）脑炎是一种抗体介导的自身免疫性疾病，以精神行为异常、癫痫发作、运动障碍、认知损害及自主神经功能障碍为主要临床表现。该病通常对一线免疫治疗（糖皮质激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换）及二线免疫治疗（利妥昔单抗、环磷酰胺）反应良好，约80%的患者可取得良好预后。然而，仍有约20%的患者对二线治疗反应不足，遗留严重残疾（mRS≥4）。对于难治性或重症患者，现有的三线治疗策略（如蛋白酶体抑制剂硼替佐米、抗IL-6受体单抗托珠单抗）疗效尚不确切，缺乏充分的循证医学证据。因此，探索新的治疗靶点和有效干预手段是当前抗NMDAR脑炎临床研究的重点。
在难治性自身免疫疾病中，自身反应性B细胞可分化为长寿命浆细胞，这些细胞定居于骨髓或炎症组织中的生存龛，持续产生致病性自身抗体。常规免疫治疗（包括抗CD20单抗如利妥昔单抗）仅清除B细胞，不能有效清除浆细胞，因此难以消除持续存在的抗体来源。达雷妥尤单抗是一种人源化抗CD38单克隆抗体，可清除表达CD38的浆细胞，已被批准用于多发性骨髓瘤的治疗，并已在系统性红斑狼疮、自身免疫性溶血性贫血等难治性自身免疫病中显示出疗效。基于这一机制，研究人员推测达雷妥尤单抗可能通过清除产生致病抗体的浆细胞，为难治性抗NMDAR脑炎提供新的治疗选择。
二、研究方法概述
研究人员报告了2例难治性重症抗NMDAR脑炎患者的临床资料，对其进行了回顾性分析。2例患者均为青年（21岁女性、19岁男性），确诊依据为脑脊液（CSF）中检测到抗NMDAR抗体（细胞底物法检测滴度分别为1:32和1:64），并且排除了畸胎瘤及其他肿瘤。所有常规免疫治疗（高剂量甲泼尼龙、IVIG、PLEX、利妥昔单抗、环磷酰胺，其中1例还接受了硼替佐米）均未能阻止病情进展，患者均在住院早期（2周内）因意识障碍及自主神经功能衰竭转入重症监护病房（ICU），mRS快速升至5分。随后，研究人员对2例患者启动达雷妥尤单抗治疗（1800 mg皮下注射，采用多发性骨髓瘤标准方案），并系统监测临床指标（mRS、功能独立性量表[FIM]）、CSF抗NMDAR抗体滴度、寡克隆区带及白细胞计数等。同时，研究人员通过PubMed数据库进行了文献检索，筛选出3篇出版物中的另外4例接受达雷妥尤单抗治疗的患者，结合已报道病例进行综合分析。
三、主要研究结果
1. 病例1的临床转归：治疗后显著恢复，长期随访无残余症状
病例1为21岁女性，以全面强直-阵挛发作起病，1周后出现神经精神症状、失语、肢体异常运动及自主神经功能障碍。发病后14天CSF抗NMDAR抗体阳性，EEG示极度δ刷（extreme delta brush）。尽管依次接受了甲泼尼龙冲击、IVIG、PLEX、利妥昔单抗（2次1000 mg）、6个周期环磷酰胺及3个周期硼替佐米，患者病情持续恶化，9个月后仍处于完全依赖状态（FIM 18，mRS 5），并需植入心脏起搏器控制严重自主神经功能障碍。起病40周后予以达雷妥尤单抗治疗（1800 mg每周一次皮下注射，共6周，此后每月一次），第3次注射后出现临床改善。此后38周内FIM从19升至121，mRS从5分改善至2分。患者于住院77周后出院，继续康复锻炼。4年随访时，患者已恢复正常工作和生活，无残余症状。多次头颅MRI随访均正常。
2. 病例2的临床转归：较早启动治疗，短期显效并恢复学业
病例2为19岁男性，以进行性视幻觉、妄想、攻击行为和嗜睡起病，伴口面部运动障碍、锥体束征及自主神经功能障碍。入院后因进行性意识障碍、反复癫痫发作和呼吸暂停需气管插管及机械通气，mRS达5分。CSF抗NMDAR抗体滴度1:64，EEG同样示极度δ刷，头颅MRI仅见轻度柔脑膜强化。尽管接受了高剂量甲泼尼龙、IVIG、PLEX、利妥昔单抗及环磷酰胺，病情无改善。起病14周后，在第四个环磷酰胺周期同时启动达雷妥尤单抗治疗。因出现肝功能不全（可能为药物毒性），两种药物均停用，该患者总共接受4次达雷妥尤单抗输注。停用后患者仍迅速出现神经功能恢复，认知改善，自主神经功能障碍消失。于起病后25周转出ICU，26周基本恢复功能独立（mRS 3分），74周随访时已恢复学业，mRS 0分，无残余症状。随访期间共行4次头颅MRI，除初期双侧额颞叶柔脑膜强化（考虑脑膜炎所致）在发病4周后自发性消退外，均无异常。
3. 文献综述发现的病例汇总及疗效评估
通过PubMed检索，研究人员共收集了3篇既往报告中的4例接受达雷妥尤单抗治疗的抗NMDAR脑炎患者。结合本组2例，6例患者年龄15至21岁，均表现为认知损害、异常运动和精神病性症状；6例中仅1例伴有畸胎瘤。所有患者在达雷妥尤单抗启动前均接受过高剂量甲泼尼龙、IVIG、PLEX及抗CD20治疗；其中3例还接受了环磷酰胺，2例接受了硼替佐米。Wang等报道的2例患者较早启动达雷妥尤单抗（起病后2.5周），并与奥法妥木单抗（ofatumumab）联用；其他报告的启动时间在起病后4至40周。用药剂量方面，多数采用标准血液科静脉给药方案（16 mg/kg），Wang等采用减量8 mg/kg。所有患者在疾病高峰期均有严重残疾（mRS 5分），但在末次随访时，除1例仍残留中度残疾（mRS 3分）外，其余均无症状或仅有轻度症状（mRS 0–1分）。达雷妥尤单抗相关不良事件主要为感染（肺炎和气管支气管炎）。
四、讨论与结论
本研究的观察结果为达雷妥尤单抗用于重症难治性抗NMDAR脑炎提供了初步临床依据。值得注意的是，2例患者在达雷妥尤单抗给药后，CSF抗NMDAR抗体滴度明显下降，且中枢神经系统特异性IgG合成（寡克隆区带）消失，提示达雷妥尤单抗可能通过清除CD38+浆细胞，减少了鞘内或中枢神经系统区隔化的致病性抗体产生，从而促进临床恢复。但研究人员也强调，由于本组观察为非对照病例报告，不能排除疾病自发恢复或既往免疫治疗延迟起效的可能性。事实上，即使在病程超过9个月处于植物状态的重症患者中，仍有约三分之二最终可获得显著恢复，而这类患者中有仅40%接受过三线免疫抑制治疗，说明自然病程中可能存在晚期自发好转。
此外，达雷妥尤单抗能否直接作用于中枢神经系统内的长寿命浆细胞尚不明确。其疗效可能与血脑屏障通透性增加期间的有限中枢穿透、外周自身反应性浆细胞/B细胞谱系的清除以及CD38+ NK细胞和T细胞的免疫调节作用有关。目前关于该药的治疗时机、最佳剂量及安全性仍缺乏前瞻性研究数据。作者认为，对于二线及三线治疗均无效的最难治性抗NMDAR脑炎患者，浆细胞靶向治疗具有合理的病理生理学基础，但需谨慎解读现有有限的非对照证据。未来应设计良好的前瞻性临床试验，以明确达雷妥尤单抗的疗效、最佳用药时机及其安全性。本研究发表在《Neurology Neuroimmunology & Neuroinflammation》期刊上。
