《Frontiers in Oncology》：Associations between reported atrial fibrillation burden and cardiac substructure dosimetric variables in patients receiving thoracic radiotherapy for malignancies involving the thorax: a systematic review and meta-analysis
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引言： 胸部放疗（thoracic radiotherapy）是多模式治疗胸部恶性肿瘤的重要组成部分，但关于胸部放疗后报告房颤（atrial fibrillation, AF）的负担及其与心脏亚结构剂量暴露之间关系的文献尚未被系统整合。
方法： 研究人员检索了
引言： 胸部放疗（thoracic radiotherapy）是多模式治疗胸部恶性肿瘤的重要组成部分，但关于胸部放疗后报告房颤（atrial fibrillation, AF）的负担及其与心脏亚结构剂量暴露之间关系的文献尚未被系统整合。
方法： 研究人员检索了PubMed、Embase、Cochrane图书馆和Web of Science，检索时间截至2026年5月17日，纳入了报告成人胸部恶性肿瘤患者接受胸部放疗后AF发病率或比较性/剂量学关联的研究。采用logit转换的随机效应比例Meta分析估计合并发病率。由于不同研究中涉及的心脏结构、剂量指标、截断值、统计模型和AF定义存在差异，剂量学证据通过结构化表格和证据图进行总结。
结果： 共纳入10项研究。8项研究提供了9个队列水平的估计值用于发病率合成，包括3,192名患者，其中293人发生了研究定义的报告AF。所有合格队列的合并发病率为9.1%（95%置信区间（confidence interval, CI），6.3%–12.9%；I2=90.0%；预测区间，2.5%–28.5%）。在排除两个存在显著围手术期混杂因素的食管癌队列后，主要分析纳入7个队列，共2,766名患者，其中217人发生报告AF；合并发病率为7.6%（95% CI，5.6%–10.3%；I2=80.3%；预测区间，2.9%–18.8%）。九篇报告描述了心脏或心脏亚结构辐射剂量与AF风险之间的关联。校正后的发现提示肺静脉（pulmonary veins）、心房（atria）、窦房结（sinoatrial node）及选定的全心剂量指标可能是候选信号，尽管这些发现存在异质性且不适合定量合并。
结论： 胸部放疗后研究定义的报告AF构成了一个具有临床意义的负担。现有证据提示涉及肺静脉、心房和窦房结的候选剂量学区域，以及选定的全心指标显示出信号。然而，这些证据仍不足以支持因果推断或建立临床剂量约束。未来需要开展前瞻性多中心研究，采用标准化的AF定义、心脏亚结构勾画和个体患者数据来验证这些信号。
1 引言
根据GLOBOCAN 2022数据，肺癌仍是全球癌症相关死亡的主要原因，食管癌也是全球癌症死亡率的重要贡献者。由于肺癌和食管癌是接受胸部放疗患者中的代表性恶性肿瘤，且治疗人群庞大，因此治疗相关的晚期毒性具有显著的临床相关性。放疗是一系列胸部恶性肿瘤（特别是不可切除的局部晚期非小细胞肺癌和局部晚期食管癌）根治性或多模式治疗的关键组成部分。对于不可切除的III期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC），基于铂类的同步放化疗构成标准治疗的基石，而放化疗后的巩固度伐利尤单抗进一步改善了长期生存和疾病控制。对于适合手术的特定局部晚期食管癌或食管胃结合部癌患者，长期随访证据支持新辅助放化疗后手术作为一种重要的多模式治疗路径。辐射相关心脏损伤的研究传统上关注缺血性心脏病、心力衰竭、心包疾病、瓣膜性心脏病和复合心脏事件等临床结局。近期系统评价和剂量学研究显示，乳腺癌放疗期间的平均心脏剂量（mean heart dose, MHD）和冠状动脉剂量与后续心血管发病率和缺血性心脏病死亡率相关；在接受胸部放疗的非小细胞肺癌及其他恶性肿瘤患者中，心脏底部、全心及选定心脏亚结构的剂量也与心脏事件或生存结局相关。房颤（atrial fibrillation, AF）是临床实践中最常见的心律失常之一，与卒中、心力衰竭、反复住院、生活质量受损和死亡率增加密切相关。在癌症患者中，AF通常源于多因素基础，可能包括高龄、传统心血管危险因素、炎症、缺氧、手术、化疗、免疫检查点抑制剂、自主神经失衡以及直接或间接的心脏损伤。与其他治疗相关因素相比，胸部放疗后的AF可能具有更独特的解剖学和剂量学特征，因为心房心肌、肺静脉（pulmonary vein, PV）开口、窦房结（sinoatrial node, SAN）区域及邻近传导组织的意外照射受肿瘤位置、靶区体积和放疗计划几何形状的影响。尽管该领域的证据正在积累，但跨研究直接比较胸部放疗后AF仍具挑战性。既往队列在癌症类型、治疗背景、基线AF处理、AF确定方法、事件严重程度、随访时长、围手术期混杂因素及竞争风险处理方面存在显著差异；此外，剂量学报告使用了异质性的心脏结构和剂量-体积指标，限制了剂量-反应效应的定量合并。因此，本系统评价和Meta分析旨在量化胸部放疗后研究定义报告AF的发生率，并系统综合心脏及心脏亚结构剂量与AF风险之间关联的证据。
2 方法
本系统评价和Meta分析按照PRISMA 2020声明和MOOSE观察性研究Meta分析建议进行实施和报告。在全文筛选、数据提取和统计分析之前，研究团队制定了内部研究方案，明确了研究问题、纳入标准、结局、数据提取项目和统计分析策略；然而，该方案未进行前瞻性注册或公开。由于本研究使用来自已发表研究的汇总数据，不涉及个体患者水平信息，因此无需伦理批准和知情同意。两位评审员系统检索了PubMed、Embase、Cochrane图书馆和Web of Science，检索时间从建库至2026年5月17日。检索策略围绕三个核心概念构建：胸部恶性肿瘤、胸部放疗暴露和AF或心律失常结局。为提高心脏剂量学研究检索效率，还进行了补充检索。检索策略根据各数据库语法进行调整。此外，还对纳入研究和相关综述的参考文献列表进行了手动筛查。本综述纳入了接受胸部放疗的成年恶性肿瘤患者研究。符合条件的治疗背景包括根治性放疗、同步放化疗、新辅助放化疗、术后放疗或混合胸部放疗队列。符合条件的研究需报告至少以下一项：具有可分析分母的AF事件数量；治疗后新诊断、报告或研究定义的AF发生率；放射暴露与AF风险之间的比较关联；或全心或心脏亚结构剂量与AF风险之间的关联。符合条件的研究设计包括队列研究、基于人群的数据库研究、基于登记的研究以及对现有临床数据的二次分析。排除了综述、评论、病例报告、动物研究、非胸部放疗研究、仅以会议摘要或研究方案形式提供且无可提取全文数据的研究，以及无法提取AF特异性结局的研究。两位评审员独立使用预先制定的标准化数据提取表提取数据。分歧通过讨论解决，必要时由第三位评审员裁决。对于剂量学研究，提取的变量包括评估的全心或心脏亚结构、使用的影像或计划数据集、勾画方法、操作者经验和盲法、轮廓验证或重复性程序、剂量-体积指标、最大或近最大剂量的操作性定义、剂量单位、截断值、效应量指标、校正估计值、95%置信区间、P值以及多变量模型中的主要协变量。根据癌症类型、放疗背景、AF定义、基线AF处理、事件严重程度、围手术期或手术相关混杂因素、可提取事件计数和分母的可用性以及报告的剂量学指标，确定每项研究的合适综合方法。定量发病率合成仅限于具有单独可提取AF事件计数和可分析分母的研究或队列。主要发病率分析仅限于无显著围手术期或手术相关混杂因素的队列。采用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）评估纳入研究的方法学质量。对于具有可提取AF事件计数和可分析分母的研究，采用logit转换的随机效应比例Meta分析来合并胸部放疗后AF的报告发病率。使用DerSimonian-Laird方法作为常规随机效应模型来估计研究间方差（τ2）。采用Cochran's Q检验和I2统计量评估统计异质性，并计算预测区间。使用限制性最大似然（restricted maximum likelihood, REML）估计τ2、Hartung-Knapp置信区间调整和小样本不确定性以及逻辑正态广义线性混合模型（generalized linear mixed model, GLMM）进行敏感性分析。使用结构化表格和证据图来综合心脏及心脏亚结构剂量与AF风险之间的关联。由于剂量学研究在心脏结构、剂量指标、截断值、效应量测量、模型规范和AF定义方面存在显著差异，因此未对剂量学效应量进行定量合并。
3 结果
通过数据库检索共识别出1,318条记录。去除446篇重复文献后，对872条记录进行了标题和摘要筛选，其中816篇被排除。随后对56篇报告进行了全文资格评估，其中46篇因各种原因被排除。最终，10项研究被纳入系统评价，其中8项提供了适用于单臂发病率Meta分析的数据，共贡献了9个队列水平的估计值。纳入的10项研究发表于2022年至2026年间，涵盖中国、丹麦、荷兰、美国、韩国和英国。所有纳入研究均为基于真实世界数据的观察性队列研究或回顾性分析。研究人群包括接受胸部放疗的非小细胞肺癌、小细胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）、食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma, ESCC）、食管癌及混合恶性肿瘤队列；治疗背景包括根治性放疗或同步放化疗、新辅助放化疗后手术、术后放疗比较以及混合根治性胸部放疗队列。纳入研究在AF结局定义和风险集处理方面存在显著差异。方法学质量评估结果显示，9项研究被评为高质量，1项为中等质量。Meta分析结果显示，来自8项研究的9个队列水平估计值中，3,192名接受胸部放疗的患者中有293人发生了研究定义报告AF。随机效应比例Meta分析显示，胸部放疗后报告AF的合并发病率为9.1%。观察到研究间存在显著异质性，预测区间较宽。在排除两个受围手术期因素显著影响的食管癌队列后，主要发病率分析纳入来自6项研究的7个队列，共2,766名患者，其中217人发生研究定义报告AF，合并发病率为7.6%。与总体报告AF分析相比，主要分析的异质性有所降低但仍较显著。敏感性分析表明，主要发现在不同统计方法下稳健。一项比较术后放疗与非术后放疗的队列研究显示，术后放疗与非小细胞肺癌患者新发AF风险增加无显著关联。九篇报告提供了心脏或心脏亚结构剂量与AF风险之间关联的信息，涉及的结构包括肺静脉、窦房结、左心房（left atrium, LA）、右心房（right atrium, RA）和全心。由于研究在AF结局定义、剂量-体积指标、截断值、效应量测量、统计模型和校正协变量方面存在显著差异，剂量学效应量未进行定量合并，而是通过结构化表格和证据图进行总结。总体而言，多个报告中反复观察到与肺静脉剂量相关的候选剂量学信号。窦房结的剂量指标也值得关注，但相关证据仍不确定。选定的心房剂量指标显示出候选剂量学信号；相比之下，全心剂量的证据较弱且一致性较差。
4 讨论
本系统评价和Meta分析表明，在接受胸部放疗的恶性肿瘤患者中，研究定义报告AF是一个具有临床意义的事件。在排除了受围手术期因素或食管癌三模式治疗显著影响的队列后，主要发病率分析显示，7个队列共2,766名患者中发生217例报告AF，合并发病率为7.6%。当纳入所有9个符合单臂发病率合成条件的队列时，3,192名患者中有293人发生报告AF，合并发病率为9.1%。使用替代随机效应方法的敏感性分析得出相似的点估计值，支持主要发病率估计在不同统计方法下的稳健性。然而，纳入研究在AF定义、基线AF处理、事件严重程度、治疗路径、确定方法和随访时长方面存在显著差异。主要分析和扩展分析之间的区分具有重要的方法学和临床意义。在两个食管癌队列中，报告AF的粗发病率相对较高，但两者均受到手术或三模式治疗相关因素的显著影响。疾病严重程度和治疗几何形状导致的残余混杂因素也很重要。校正策略在各研究间不一致，并未统一考虑这些因素。因此，校正后的剂量-AF关联应被视为产生假说而非辐射直接因果效应的证据。剂量学综合提供了一个产生假说的证据图谱，而非临床剂量约束的基础。现有校正模型提示，肺静脉、心房和窦房结的辐射剂量以及选定的全心指标可能与胸部放疗后AF风险相关。这些关联具有生物学合理性。单个心脏亚结构剂量指标的解读进一步受到勾画不确定性和非统一剂量定义的局限。这些发现表明，胸部放疗后AF不应仅通过传统的全心剂量指标来解释。在临床实践中，目前的发现最适用于风险适应性监测和协作性心脏肿瘤学管理。本研究存在若干局限性。首先，本综述未在前瞻性公共数据库中注册。其次，所有纳入研究均为观察性研究，多数采用回顾性设计。第三，研究在AF定义、严重程度分级、确定方法、监测强度和基线AF处理方面存在显著差异。第四，随访时长、竞争风险处理、全身治疗暴露和手术治疗路径在各研究间存在差异。第五，剂量学研究在结构定义、勾画和验证方法、剂量指标、截断值、效应量测量和协变量模型方面存在异质性。最后，纳入研究的数量有限，限制了对发表偏倚的评估。
5 结论
本系统评价和Meta分析表明，胸部放疗后研究定义报告AF构成了不可忽视的临床负担，主要发病率分析中的合并发病率为7.6%，在所有符合单臂发病率合成条件的队列中为9.1%。现有校正后的剂量学证据提示，肺静脉、心房、窦房结以及选定的全心剂量指标可能是与胸部放疗后AF相关的候选剂量学区域。然而，由于现有证据主要来源于异质性的观察性研究，这些发现应被视为产生假说而非确凿的因果证据或临床剂量约束。未来的研究应通过标准化的AF定义、心律监测方案、可重复的心脏亚结构勾画、前瞻性多中心研究以及对临床和治疗相关混杂因素的预设校正来验证这些剂量学信号，并评估其在心脏保护性放疗计划和风险适应性监测中的价值。
