揭示神经递质在HaCaT细胞Nrf2通路激活中的作用：迈向新型脑-皮肤氧化还原生物标志物

《Cell Communication and Signaling》：Unveiling the role of neurotransmitters in Nrf2 pathway activation in HaCaT cells: toward novel brain-skin redox biomarkers

　　**摘要**氧化应激既是皮肤生物学也是神经系统疾病的一个核心特征；然而，激活皮肤中Nrf2抗氧化通路的内源性信号仍然知之甚少。在此，我们鉴定出多巴胺（DA）是人角蛋白细胞中Nrf2依赖的细胞保护信号的选择性激活剂，并阐明了一种与儿茶酚胺相关的机制，该机制可能将神经元应激与外周氧化还原反应联系起来。以HaCaT角蛋白细胞作为脑-皮肤氧化还原界面的模型，我们证明DA和去甲肾上腺素（NE）均能以剂量依赖方式诱导Nrf2核转位。然而，只有DA引发了完整通路的激活，其特征是对Nrf2经典靶基因——包括HO-1、NQO1、GCLM和过氧化氢酶——的显著转录诱导，随后NQO1和HO-1蛋白丰度升高。尽管NE能触发核转位，但它无法激活ARE依赖性基因表达，这表明仅靠核积累不足以实现Nrf2的功能性参与。在功能方面，DA预处理对UVB诱导的细胞凋亡提供了强大的保护，将caspase-3的活化降至接近基线水平，而NE则未提供可检测的细胞保护作用。机制分析表明，两种儿茶酚胺都需要氧气和活性氧（ROS）来促进Nrf2激活，并与Keap1发生直接、非共价的相互作用。然而，DA与NE之间氧化反应性的差异似乎决定了它们不同的下游结果。综合这些发现，我们鉴定出DA是皮肤Nrf2抗氧化防御的内源性增强剂，并确立了儿茶酚胺介导的氧化还原信号传导作为脑-皮肤轴中一个此前未被认识到的组成部分。本研究为探索与神经系统疾病（如癫痫）相关的神经氧化应激皮肤源性生物标志物提供了机制基础。**摘要**氧化应激既是皮肤生物学也是神经系统疾病的一个核心特征；然而，激活皮肤中Nrf2抗氧化通路的内源性信号仍然知之甚少。在此，我们鉴定出多巴胺（DA）是人角蛋白细胞中Nrf2依赖的细胞保护信号的选择性激活剂，并阐明了一种与儿茶酚胺相关的机制，该机制可能将神经元应激与外周氧化还原反应联系起来。以HaCaT角蛋白细胞作为脑-皮肤氧化还原界面的模型，我们证明DA和去甲肾上腺素（NE）均能以剂量依赖方式诱导Nrf2核转位。然而，只有DA引发了完整通路的激活，其特征是对Nrf2经典靶基因——包括HO-1、NQO1、GCLM和过氧化氢酶——的显著转录诱导，随后NQO1和HO-1蛋白丰度升高。尽管NE能触发核转位，但它无法激活ARE依赖性基因表达，这表明仅靠核积累不足以实现Nrf2的功能性参与。在功能方面，DA预处理对UVB诱导的细胞凋亡提供了强大的保护，将caspase-3的活化降至接近基线水平，而NE则未提供可检测的细胞保护作用。机制分析表明，两种儿茶酚胺都需要氧气和活性氧（ROS）来促进Nrf2激活，并与Keap1发生直接、非共价的相互作用。然而，DA与NE之间氧化反应性的差异似乎决定了它们不同的下游结果。综合这些发现，我们鉴定出DA是皮肤Nrf2抗氧化防御的内源性增强剂，并确立了儿茶酚胺介导的氧化还原信号传导作为脑-皮肤轴中一个此前未被认识到的组成部分。本研究为探索与神经系统疾病（如癫痫）相关的神经氧化应激皮肤源性生物标志物提供了机制基础。