靶向IL-6/JAK1/STAT3信号轴调控Tc17细胞分化，减轻免疫检查点抑制剂相关结肠炎并促进肿瘤免疫

《Cell Communication and Signaling》：Targeting Tc17 cell differentiation via the IL-6/JAK1/STAT3 signaling axis to attenuate immune checkpoint inhibitor-related colitis and promote tumor immunity

　　

摘要

背景

免疫检查点抑制剂相关结肠炎（IRC）是最常见的免疫相关不良事件之一，但其潜在机制尚不清楚，治疗缺乏精准靶向。本研究旨在阐明IRC中的免疫细胞浸润特征和调控机制，为临床干预提供新策略。

方法

分析IRC患者的外周血免疫学特征。采用单细胞RNA测序、Western印迹和流式细胞术检测关键T细胞亚群和调控机制。此外，我们评估了靶向该通路对IRC及肝癌和黑色素瘤模型中抗肿瘤免疫的影响。

结果

IRC患者外周血CD8⁺ T细胞比例和IL-17 A水平显著升高。IRC小鼠结肠的单细胞转录组分析显示显著T细胞浸润，尤其是Tc17细胞扩增，该亚群中JAK/STAT信号通路富集。体外实验表明，IL-6通过JAK1/STAT3轴驱动CD8⁺ T细胞分化为Tc17细胞。IL-6/JAK1阻断不仅抑制Tc17分化，还诱导CD8⁺ T细胞转化为FOXP3⁺ CD8⁺ Tregs。体内实验显示，靶向IL-6/JAK1降低了结肠中Tc17细胞比例，增加Tregs比例，有效缓解结肠炎症。在肝癌和黑色素瘤模型中，抑制IL-6/JAK1同时减轻IRC并协同增强ICI的抗肿瘤效果。

结论

靶向阻断IL-6/JAK1/STAT3轴抑制Tc17分化，促进CD8⁺ T细胞向FOXP3⁺ Tregs转化，改善IRC的同时协同增强ICI介导的抗肿瘤免疫。这为抗肿瘤免疫与自身免疫毒性的治疗解耦提供了新途径。