雄激素通过改变内体适配蛋白Appl1的时空分布增强瘦素信号传导及其与前列腺癌进展的关联

《Cell Communication and Signaling》：Androgen drives early endosome vesicular trafficking machinery expression to alter Appl1 endosome and leptin signaling in prostate cancer

　　前列腺癌是男性中最常见的癌症，也是全球癌症相关死亡的主要原因之一。深入理解驱动前列腺癌进展的细胞和分子机制对于改善患者管理和识别新的治疗靶点至关重要。内体作为免疫功能、营养感知、炎症和信号转导的中心枢纽，其失调可能是前列腺癌发病机制的核心。本研究聚焦于早期内体适配蛋白Appl1，调查其与雄激素和瘦素生物学/信号传导之间的机制联系，这些联系被认为是前列腺癌生物学的标志性特征。Appl1在前列腺癌患者组织样本中的表达随Gleason分级而增加，并在恶性雄激素敏感的前列腺癌细胞中表现出改变的细胞定位。雄激素刺激通过调节内体运输机制的表达来改变Appl1的空间时间分布和功能。Appl1与瘦素受体共定位，而敲低APPL1或肌动蛋白MYO6导致瘦素刺激后的Akt信号减弱。质谱分析显示，Appl1在恶性雄激素非敏感的PC-3细胞和非恶性的PNT1a细胞中出现丝氨酸401磷酸化，但在恶性雄激素敏感的LNCaP前列腺细胞中未观察到。我们的发现表明，雄激素通过改变Appl1的运输来增加瘦素信号传导，这为改变的内体时空生物学与前列腺癌疾病进展之间的联系提供了潜在的机制解释。