《Frontiers in Immunology》：Crosstalk between the microbiome and immune microenvironment in the pathogenesis and treatment of thyroid carcinoma: a narrative review
甲状腺癌（TC）是全世界最常见的内分泌系统癌症，过去四十年其发病率保持稳定。复杂的激素和环境因素影响TC的进展。肠道微生物组是维持宿主生理和病理发展的关键介质，在癌症免疫治疗中作为生物标志物和治疗靶点。微生物组辅助的肿瘤微环境（TME）通过调节多种机制维持肿瘤。TME中的免疫抑制通过调节信号通路、细胞分化和先天免疫应答诱导肿瘤细胞的转移表型。目前的研究已证实，肠道菌群失调、细菌外膜成分（如脂多糖和LPS）以及代谢产物（如短链脂肪酸和SCFAs）对甲状腺功能具有双向调节作用。然而，局部微生物组在调节治疗反应中的作用及其与TC免疫TME的相互作用仍不清楚。在PubMed、Web of Science和Google Scholar中使用与"微生物组"和"甲状腺癌"相关的关键词进行了文献检索。截至2026年1月发表的研究文章、临床试验、信件和荟萃分析被纳入。本叙述性综述总结了瘤内微生物组在肿瘤进展中的作用、与化疗、放疗和靶向治疗的相互作用。讨论了微生物组与癌症免疫TME之间的关联，以及接受不同治疗的TC患者中免疫TME的特征和肠道/瘤内微生物组的改变。介导微生物组和代谢产物可能是优化针对TC的个体化治疗策略的潜在方法。未来研究应侧重于定义与治疗成功相关的微生物特征，并在微生物组调节的基础上制定改善患者预后的靶向策略。
1 引言
甲状腺癌（TC）是最常见的内分泌肿瘤和头颈部肿瘤之一。其病理起源可分为两大类：甲状腺滤泡上皮细胞和滤泡旁细胞。主要亚型包括甲状腺乳头状癌（PTC，80–85%）、甲状腺滤泡状癌（FTC，10–15%）、甲状腺髓样癌（MTC，<2%）和甲状腺未分化癌（ATC，<2%）。其中，PTC最为常见且预后良好。全球流行病学数据显示，2020年TC的年龄标准化发病率女性为每10万人10.1例，男性为每10万人3.1例。自1970年以来，TC的发病率保持稳定。TC的五年生存率约为98%。不同TC亚型的病理诊断有所不同。PTC通常在患者或临床检查发现腺体增大时被诊断，常伴有吞咽或呼吸困难。FTC通常表现为单个甲状腺结节伴甲状腺炎症或结节性增生，单纯触诊难以确认，通常需要病理检查以显示缺乏核异型性的滤泡细胞，诊断主要基于包膜和血管侵犯。MTC的表现与PTC和FTC相似，均为甲状腺结节，但MTC的特征是降钙素分泌过多，诊断通常涉及检测血清降钙素和癌胚抗原水平。ATC通常表现为快速增长的质硬肿块，诊断时已发生转移，被归类为IV期肿瘤。因此，ATC的诊断需要超声、计算机断层扫描、磁共振成像和细针穿刺活检来评估肿瘤范围、局部浸润和可能的远处转移。
TC的传统治疗包括甲状腺切除术和放射性碘治疗，在大多数TC患者中取得了良好效果。然而，对于一些具有侵袭和转移特征的侵袭性FTC和晚期ATC，传统疗法效果较差。近期免疫治疗（主要是检查点抑制剂）和分子靶向治疗的进展已显示出对ATC等高恶性TC亚型的显著疗效。TC的常规治疗常伴有各种副作用。例如，促甲状腺激素抑制治疗可导致甲状腺功能减退。放射性碘治疗早期与胃肠道症状、骨髓抑制和放射性甲状腺炎等并发症相关，后期与继发性肿瘤和肺纤维化相关。
肿瘤微环境（TME）是指肿瘤的内部环境，包括肿瘤细胞、肿瘤微生物组（TM）、免疫细胞、周围血管、癌症相关成纤维细胞（CAFs）和细胞外基质，在癌症的发生和进展中发挥关键作用。在TME的免疫细胞中，M2巨噬细胞（TAMs）和Tregs通过诱导免疫抑制促进肿瘤生长。B细胞在癌症中表现出抗肿瘤和促肿瘤双重作用。NK细胞通过消除癌变细胞和增强T细胞及抗体反应发挥强大的抗癌作用。TM通常起源于肠道微生物组（GM），也来自口腔和邻近组织。TM已被证实参与多种癌症的进展，如肝癌、胰腺癌、结直肠癌、食管癌、乳腺癌、肺癌和葡萄膜黑色素瘤。研究表明，TM可以直接干预肿瘤进展。例如，嗜黏蛋白阿克曼菌（Akk）迁移到血流中，定植于肺癌组织，随后通过影响TM和重编程肿瘤代谢来抑制肿瘤发生。TM产生的代谢产物可以通过介导代谢和免疫稳态来调节肿瘤进展。例如，乳杆菌L168产生的代谢产物吲哚-3-乳酸影响树突状细胞（DCs），促进IL-12的产生以激活CD8+ T细胞，最终抑制结直肠癌进展。此外，罗斯氏菌属产生的代谢产物丁酸盐诱导M2型TAM极化，从而促进肺癌转移。
TM和GM均已被证明在TC中具有显著的调节作用和治疗潜力。TC的TM构成TME的核心组成部分，可以直接与肿瘤细胞、免疫细胞和肿瘤相关成纤维细胞等TME组分相互作用，从而参与TC局部微环境的重塑。近年来，多项研究利用先进的高通量测序技术引起了人们对TC中TM的广泛关注。然而，需要进一步的细胞和动物实验来全面阐明TM与TC之间的相互作用。因此，研究微生物组在TC中的诊断作用和调控机制是癌症生物学和治疗发展中一个令人兴奋且快速发展的研究领域。本综述系统概述了TM在癌症进展中的作用，总结了TC中TM和TME的改变及其对TC进展的影响，并进一步探讨了TM和TME在TC治疗中的潜在机制，旨在为TC的辅助治疗策略提供新的见解。
2 方法
本研究为叙述性综述。在国内外主要数据库中进行了系统检索，包括PubMed、Web of Science和Google Scholar。检索时间从各数据库建立至2026年6月。检索策略结合了主题词和自由词。根据核心研究主题选择相关关键词，包括"甲状腺癌"、"微生物组"、"免疫微环境"、"进展"和"癌症免疫治疗"。在ClinicalTrials上检索了临床试验。此外，还对纳入研究和相关领域综述的参考文献进行了手动检索，以识别任何遗漏的文献。
纳入标准如下：（1）正式发表的英文文献，研究主题与本综述内容密切相关；（2）文章类型包括临床试验（人类）、研究文章（人类、动物和体外实验）、荟萃分析和信件；（3）文献必须完整且可获得全文。
排除标准如下：（1）会议摘要、病例报告和非核心灰色文献；（2）重复发表或内容高度重叠的文献；（3）研究设计存在明显缺陷或缺少关键信息的文献。
3 TC中的免疫微环境
越来越多的证据表明，TME通过不同的免疫状态影响TC的生物学行为。免疫系统的多个相互关联的组分参与肿瘤侵袭，并与TC转移密切相关。基于TCGA数据库的数据分析，Liang等人提出，在TC中，M2-TAMs、静息肥大细胞和DCs的浸润显著增加，而CD8阳性细胞、M1-TAMs、活化肥大细胞和嗜酸性粒细胞的浸润减少。同样，基于TCGA数据库的数据，Xie等人也提出PTC中M2-TAMs、Tregs、单核细胞、中性粒细胞、DCs、肥大细胞和M0-TAMs的浸润增加，这些细胞促进肿瘤进展，而M1-TAMs、CD8+ T细胞、B细胞、NK细胞和滤泡辅助性T细胞具有抗肿瘤作用。在PTC的发展和进展过程中，免疫细胞被激活，促肿瘤免疫细胞的丰度和比例显著增加，表明免疫逃逸加剧。
3.1 TC中T淋巴细胞的特征
Hou等人对人甲状腺癌组织进行了单细胞RNA测序（scRNA-Seq）。他们提出，与PTC组织相比，MTC组织含有较低比例的免疫细胞（包括T细胞、B细胞、髓系细胞，尤其是CD45+细胞），但基底细胞比例较高。因此，MTC被认为具有免疫抑制微环境。Han等人利用人肿瘤组织的scRNA-Seq分析比较了PTC和ATC之间免疫环境的差异。结果显示，细胞毒性细胞（包括CD8+效应T细胞和NK细胞）在PTC样本中显著多于ATC样本。Wang等人分析了TCGA数据库中的人类癌症数据集。与正常样本相比，PTC样本中CD8+ T细胞和Tregs的比例更高。通过人类样本，Zhang等人证明ATC中的CD8+ T细胞表现出严重的代谢功能障碍和耗竭表型，而PTC中的CD8+ T细胞表现出相对轻微的耗竭。
多种生物标志物通过激活致癌通路和调节免疫抑制微环境促进TC的进展。例如，Jing等人利用TCGA和GEO数据库的数据集进行生物信息学分析，确认DPP4在PTC中高表达，可诱导CD8+ T细胞耗竭并激活IL13-IL13RA2轴，促进免疫抑制TME的形成。此外，研究人员探讨了药物如何通过多种途径影响免疫反应以发挥对TC的治疗作用。例如，姜黄素已被证明可通过抑制AKT/mTORC1/STAT3/PD-L1信号轴来增强ATC中CD8+ T细胞功能并增强抗肿瘤免疫反应。总之，调节免疫反应和靶向特定分子（如STRA6和DPP4）可以调节TME，为TC治疗中的免疫治疗提供新的见解和潜在方法。
3.2 TC微环境中的树突状细胞
DCs被认为是最强大的专业抗原呈递细胞和抗肿瘤免疫的关键调节因子。DCs可以通过多种机制促进强效抗肿瘤T细胞和免疫反应的激活，从而影响免疫耐受和癌症进展。近年来，DCs在癌症发展中的作用也得到了证实。DC特异性表达脱氧核糖核酸酶DNASE1L3可以增加CD8+ T细胞浸润，减少TME耗竭，显著减缓肿瘤生长，并增加抗PD-L1反应。
现有研究也证明了DCs在治疗TC中的关键作用。例如，Wang等人利用人类样本（包括18个邻近组织样本以及非进展性PTC和进展性PTC样本）进行了scRNA-Seq分析。他们证明进展性PTC具有高浸润的溶酶体相关膜蛋白3（LAMP3+）树突状细胞（DCs），这与晚期T分期和不良预后相关。另一项通过TCGA和GEO数据库的研究揭示，膜联蛋白A1与DCs中的甲酰肽受体1型受体相互作用，可调节TC中的免疫微环境。抑制这种相互作用可降低DC活性，最终抑制TC的发生和发展。因此，介导DC活性被认为是针对TC的潜在免疫治疗策略。
3.3 TC微环境中的TAMs
TAMs是TME的主要组成部分之一，与恶性进展和肿瘤转移密切相关。既往研究表明，TC中M2-TAMs浸润增加，M1-TAMs浸润减少。Lv等人建立了使用TC细胞和M2-TAMs的共培养系统。体外实验表明，M2-TAMs可通过激活Wnt/β-catenin信号促进TC细胞的去分化、增殖、迁移和侵袭。反过来，人单核细胞在与衰老甲状腺细胞或TC细胞共培养时，通过激活PGE2分泌而发生"M2"极化，从而增加肿瘤侵袭性。TAMs与TCs在TME中的相互作用在TC发展中起着重要作用。未来针对M2-TAM极化的研究可能为TC的免疫治疗提供新策略。
3.4 TC微环境中的CAFs和肥大细胞
CAFs是TME的主要组成部分，在调节肿瘤进展和免疫逃逸中发挥关键作用。CAFs通过释放外泌体参与恶性行为的调节。源自CAFs的外泌体CREB1可通过正向调节CCL20表达促进TC细胞增殖和免疫逃逸。此外，体外研究表明，CAFs中CD36的表达显著增强PTC细胞的增殖、迁移和侵袭能力，同时抑制其凋亡。因此，研究人员推测靶向抑制CAF增殖可能成为阻断TC进展和增强免疫活性的新方法。
肥大细胞作为一种先天免疫细胞，常分布于肿瘤中。它们可以释放预先合成的可溶性介质并抑制机体对肿瘤的免疫反应。与邻近正常组织相比，TC组织中肥大细胞浸润显著增加。体外实验证实，肥大细胞通过表达半乳糖凝集素-9抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤功能，从而对TC发挥促肿瘤作用。它们还通过释放各种细胞因子和改变肿瘤基质结构促进疾病进展。因此，研究人员假设干预肥大细胞增殖可能恢复CD8+ T细胞的抗肿瘤免疫活性，从而增强TC免疫治疗的疗效。
4 TM与癌症进展
TM的潜在来源包括从口腔、肠道和邻近组织浸润到肿瘤部位。TM通过调节多种恶性表型在癌症进展中发挥关键作用，包括DNA损伤、细胞增殖和生长、转移以及肿瘤细胞的干性。同时，TM对TME和治疗敏感性具有显著影响。值得注意的是，不同癌症类型中瘤内微生物组的定植模式和功能调节显著不同。受器官微环境、内分泌特性和局部免疫背景的影响，不同肿瘤中微生物组-肿瘤相互作用的机制存在显著差异。
4.1 TM对癌症增殖和生长的影响
肿瘤细胞的快速增殖和生长是导致癌症快速发展的关键因素。近期研究表明，TM可以影响肿瘤细胞的增殖和生长，一些TM直接促进肿瘤细胞生长。例如，体外实验已证实具核梭杆菌可通过增加YAP1和c-Met等促肿瘤蛋白的水平加速癌细胞生长。该菌还可诱导PC细胞分泌细胞因子，增强PC细胞增殖。Sha等人证明，大肠杆菌-志贺氏菌和未分类的肠杆菌科产生的脂多糖（LPS）可激活TLR4-mTOR-NF-κB-IL-6轴并驱动NSCLC细胞增殖。野生型小鼠在接受患者的粪便微生物群移植（FMT）后表现出显著的肝脏炎症、纤维化和发育不良。肺炎克雷伯菌（一种肠道病原体）在FMT后小鼠的肝组织中富集。机制上，肺炎克雷伯菌表面蛋白PBP1B与HCC细胞中的TLR4相互作用并激活TLR4，从而促进HCC细胞增殖和致癌信号激活。该菌还可破坏肠道屏障。Deng等人建立了CRC小鼠模型，验证了死亡梭杆菌及其代谢产物5-氨基正缬氨酸可激活Wnt/β-catenin通路促进肿瘤进展并显著增加CRC细胞增殖。
此外，研究还揭示TM及其代谢产物通过多种途径抑制肿瘤细胞增殖。例如，体外实验已证实约氏乳杆菌通过抑制Wnt/β-catenin通路抑制PTC细胞增殖。Yang等人从GC患者中分离出副干酪乳杆菌ZJUZ2–3并将其给予小鼠，证实该菌株分泌吲哚-3-乙酸，通过抑制NF-κB信号通路抑制GC细胞存活。
在此基础上，TM已被证实通过多种途径直接调节肿瘤细胞的增殖和生长，双向影响癌症进展。这可能与微生物的类型（益生菌或致病菌）及其代谢产物在肿瘤增殖中的作用有关。
4.2 TM与癌症转移
癌症转移是癌症患者死亡的主要原因。近期研究表明，TM及其代谢产物可通过多种机制调节转移过程。
TM及其代谢产物可通过调节代谢和免疫抑制直接促进癌症转移。例如，通过人类样本，Gu等人证明大肠杆菌可通过增强瘤内糖酵解和乳酸产生促进CRC肝转移。He等人进行了动物实验，提出空肠弯曲杆菌产生的CDT通过JAK2-STAT3-MMP9信号通路促进CRC小鼠的肝或肺转移，促转移效应主要依赖于CDT亚基cdtB。Xu等人证明CRC患者粪便和肿瘤中具核梭杆菌丰度增加。进一步的细胞和动物研究表明，具核梭杆菌通过CCL20激活促进TAM浸润，同时诱导M2-TAM极化，从而增强CRC肺转移。体外实验证实，该菌还可增强CRC细胞与内皮细胞之间的黏附，诱导ICAM1表达，随后激活ALPK1/NF-κB/ICAM1轴促进CRC远处转移。此外，Ma等人证明罗斯氏菌属来源的丁酸盐通过抑制HDAC表达、上调肿瘤细胞中H19表达并诱导M2-TAM极化来促进LC转移。在此基础上，靶向TM以抑制其促癌转移功能可以推进肿瘤治疗的发展。
4.3 TM与癌症免疫微环境
TM通过调节肿瘤免疫微环境在癌症进展中发挥关键作用。TME含有大量免疫细胞，包括CD4+ T细胞、CD8+ T细胞、自然杀伤（NK）细胞、调节性T细胞（Tregs）、TAMs、DCs、B细胞和中性粒细胞。这些细胞显著影响肿瘤的增殖和发展。
TM可通过多种途径介导肿瘤免疫以影响肿瘤进展。例如，Jiang等人证实，将CRC患者的粪便移植到无菌小鼠中，具核梭杆菌产生的代谢产物琥珀酸可抑制cGAS-STING通路，从而抑制CD8+ T细胞的体内运输并将TAMs转化为免疫抑制细胞，加剧结直肠癌。Zhang等人测定了人胃癌组织中瘤内微生物组的丰度，报道具核梭杆菌在伴有淋巴结转移的肿瘤组织中显著富集，并与不良预后相关。动物研究表明，具核梭杆菌感染诱导慢性胃炎，促进胃黏膜发育不良，激活NF-κB信号通路，促进肿瘤相关中性粒细胞的募集，并促进胃癌的免疫逃逸。Tan等人建立了PC小鼠模型，验证了牙龈卟啉单胞菌通过增加中性粒细胞趋化因子和中性粒细胞弹性蛋白酶的分泌促进胰腺癌进展。
已证实靶向TM可通过影响免疫抑制TME来抑制肿瘤。TM也可以通过调节免疫反应来抑制肿瘤进展。在携带乳腺癌细胞的小鼠中，将巨球形菌属与免疫检查点抑制剂抗程序性细胞死亡-1（PD-1）疗法联合使用可增加CD4+ T细胞和树突状细胞（DCs）的数量。这两种方法的组合可以通过影响TME来抑制肿瘤生长，从而达到治疗效果。此外，在食管鳞状细胞癌小鼠中定植链球菌可促进CD8+ T细胞浸润并增强抗PD-1免疫治疗的疗效，揭示了其在癌症治疗中的潜在作用。此外，TM产生的代谢产物在肿瘤治疗中也发挥作用。例如，丁酸弧菌属、梭菌属和粪杆菌属产生的代谢产物丁酸盐可增加子宫内膜癌患者对孕激素的敏感性，并通过CISD1下调诱导铁死亡，从而减少孕激素抵抗。使用三种不同的同源肺癌小鼠模型，Liu等人证明聚多曲霉可通过介导IL-1β依赖的髓源性抑制细胞扩增和激活来促进肺肿瘤进展，导致细胞毒性T淋巴细胞（CTL）活性降低并抑制PD-1+ CD8+ T细胞积累。总之，TM可以通过靶向治疗对肿瘤发展产生免疫抑制作用，并通过其代谢产物降低耐药性，凸显了TM通过调节肿瘤免疫微环境在治疗肿瘤中的潜在临床价值。
4.4 TM与癌症凋亡、自噬和化疗耐药
TM在肿瘤发展的多个阶段发挥重要作用。通过特异性靶向TM并调节其组成或功能，有望成为增强现有疗法疗效和抑制肿瘤进展的新型辅助治疗方法。TM可促进癌症凋亡。例如，Sugimura等人证明鸡乳杆菌可增加CRC小鼠模型中益生菌的丰度并减少肠道病原体，其分泌的吲哚-3-乳酸可促进CRC凋亡，从而抑制肿瘤发生。体外实验证实，嗜热链球菌分泌β-半乳糖苷酶，可诱导CRC细胞周期阻滞在G0/1期并随后触发凋亡。
研究证实TM可诱导癌细胞自噬。Chen等人使用肺癌小鼠模型，报道具核梭杆菌分泌的外膜囊泡（Fn OMVs）可增加Beclin-1、ATG3和ATG7的mRNA水平。Fn OMVs激活细胞内自噬通路并诱导上皮-间质转化（EMT）相关蛋白的表达，从而促进荷瘤小鼠的肺转移。基于人类样本，Yu等人证明化疗后复发患者的CRC组织中具核梭杆菌比未复发患者更丰富。CRC患者中具核梭杆菌的高丰度与较短的无复发生存期和五年复发生存期相关。
在化疗耐药患者中检测到相对较高丰度的具核梭杆菌。Yu等人进一步证实，当CRC细胞与具核梭杆菌共培养时，自噬通路被激活，从而诱导对奥沙利铂和5-FU的耐药性。Dong等人使用氧化偶氮甲烷（AOM）/葡聚糖硫酸钠（DSS）建立了CRC小鼠模型。FMT在该模型中增强了辐射介导的抗肿瘤作用并预防了不良事件。FMT后胃肠道中积累了更多的肠道罗斯氏菌。口服灌胃肠道罗斯氏菌和丁酸盐通过促进CRC细胞自噬协同增加放射敏感性，同时减轻肠道毒性。此外，TM可诱导癌细胞的化疗耐药性。肠道罗斯氏菌通过丁酸盐/OR51E1/RALB轴增强CRC细胞化疗敏感性。Ding等人建立了CRC小鼠模型，验证了脆弱拟杆菌可激活Notch1信号通路诱导EMT并抑制凋亡，从而促进CRC细胞和异种移植物的化疗耐药性。体外实验证实，大肠杆菌产生大肠杆菌素，可诱导脂滴积累、增加ROS水平并促进化疗耐药性。细胞和动物实验证实，具核梭杆菌通过TLR4/NF-κB通路上调BIR3表达，从而促进CRC细胞对5-Fu的耐药性。
总之，TM及其代谢产物可以通过抑制癌症凋亡来抑制肿瘤，但它们也可以促进癌细胞自噬和增加化疗耐药性，从而推进肿瘤进展。
5 TC发展中TM的改变和作用
TC中的TM通常起源于肠道、口腔和邻近正常组织。近年来，研究报告了TC患者GM和TM的显著改变。例如，与健康对照相比，TC患者在门水平上表现出厚壁菌门、变形菌门和乳球菌属丰度增加，而拟杆菌门丰度降低。8种代谢产物和5个属的组合在区分TC患者与HCs方面非常有效（AUC = 0.97），表明改变的GM具有作为诊断生物标志物的潜力。值得注意的是，动物实验已证实，通过化学或手术方法诱导的甲状腺功能障碍会导致GM组成发生显著变化。反过来，GM的改变被认为会影响TM和甲状腺功能。这些研究表明GM、TM和TC之间存在关键的相互作用。
5.1 TC中TM的特征
越来越多的研究关注探索TC患者中TM的特征。Dai等人收集了30例TC患者的肿瘤组织和邻近瘤周组织，并进行了16S rRNA基因测序。他们报告肿瘤组织和邻近组织之间的微生物组成和多样性存在显著差异。具体而言，鞘氨醇单胞菌属、丛毛单胞菌属、不动杆菌属、假单胞菌属、微螺菌属和Soonwooa构成了甲状腺的核心微生物组。肿瘤组织中鞘氨醇单胞菌属和气单胞菌属的丰度显著增加，而邻近组织中丛毛单胞菌属、不动杆菌属和消化链球菌属的丰度显著增加。此外，Qiu等人报告PTC组织中湖德夫菌的丰度显著低于正常甲状腺组织。
目前关于TC TM的研究主要集中在PTC这一最常见的TC亚型上。PTC的发病率在性别间存在显著差异，女性患者发病率较高，而男性患者通常在疾病晚期才被诊断。基于TCGA数据库的研究揭示，女性中有88种真菌和古菌显著失调，而男性中只有11种真菌和古菌显著失调。TC中的微生物组组成在男性和女性之间也存在差异。Wang等人提出同一微生物的分布也因性别而异。聚球藻属sp. CC9311在正常男性样本中富集，但在女性肿瘤组织中更为普遍。此外，Yuan等人收集了80例PTC患者的肿瘤样本，并使用16S RNA测序分析了TM。与男性患者相比，男性患者在肿瘤抑制相关组中表现出最多独特失调的通路，而女性患者在DNA检查点和损伤相关组中表现出最多独特失调的通路。此外，与早期疾病（T1或T2）患者相比，晚期疾病（T3或T4）患者的肿瘤细菌α多样性显著更高。这些研究表明肿瘤微生物组的改变与TC进展密切相关。
5.2 TM对TC细胞恶性行为的影响
微生物可能在调节免疫细胞表达和调节免疫及癌症相关通路以阻止癌症进展方面发挥关键作用。基于55例PTC患者肿瘤组织和16S rRNA测序分析，发现TC富集菌与各种致癌通路相关基因呈正相关。细胞和动物实验表明，约氏乳杆菌可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路抑制PTC细胞的增殖、迁移和侵袭，表明甲状腺肿瘤的发生和发展与瘤内微生物失调密切相关。
TM通常存在于具有黏膜表面的器官中，如结肠、胰腺、宫颈和肺。这些器官具有暴露于外部环境的腔隙。在肿瘤发生过程中，黏膜屏障可能被破坏，为黏膜表面的微生物侵入肿瘤创造了机会。微生物组产生的代谢产物，如丁酸盐、丙酸盐和乙酸盐，对调节免疫反应和炎症具有强效作用。丁酸盐是一种由微生物组发酵碳水化合物产生的短链脂肪酸。它已被证明可通过影响免疫细胞、肿瘤细胞和健康肠道细胞来减缓肿瘤生长。研究揭示，PTC中产丁酸盐细菌的丰度显著下降，包括布劳特氏菌属、毛螺菌属、埃森伯格菌属、黄酮裂菌属和亨盖特菌属。体外实验表明，经丁酸钠处理后，TC细胞对放疗的敏感性和DNA损伤增强。因此，通过补充丁酸钠和/或联合刺激丁酸盐产生的成分（如膳食纤维、omega-3脂肪酸）来靶向丁酸盐可能是TC的潜在治疗策略。
6 挑战与未来展望
虽然临床前和临床研究已揭示TM在癌症（如HCC、肺癌、CRC和ESCC）的免疫微环境和治疗反应中的重要作用，但目前关于TC的研究大多局限于TC患者与健康人之间微生物组成的比较分析。缺乏基于大规模临床样本和多样化实验验证方法的研究，特别是在机制研究方面。现有关于TC中TM的研究高度集中于PTC亚型，对其他TC亚型中TM组成、微生物-免疫相互作用和调控机制的系统数据不足。此外，大多数研究基于单一微生物来源进行，缺乏对不同生态位微生物之间相互作用的研究。因此，本综述在进行跨亚型比较或建立涵盖所有TC亚型的通用微生物-免疫相互作用框架方面存在局限性——这是本综述的另一个主要局限性。
为克服这些局限性，应采用标准化的样本采集程序以及优化的测序和生物信息学流程，以减少临床偏倚并提高结果的可重复性和可比性。未来研究迫切需要探索FTC、MTC和ATC中TM多组学与肿瘤免疫微环境之间的关联。这些发现将阐明TC亚型间的微生物异质性，并有助于建立整合的亚型特异性微生物-免疫相互作用分析模型。尽管FMT在TC中显示出有前景的治疗潜力，但其临床应用存在不可忽视的安全风险，包括病原体传播（由于供体筛查不足）、短期胃肠道不良事件（腹胀、腹泻、腹痛）以及不明确的长期风险（如代谢紊乱和免疫失衡），且缺乏大规模长期随访验证。
微生物群落在TC的发生和进展中发挥关键作用。然而，一些不一致的发现值得未来探索。Chang等人比较了甲状腺组织与口腔/粪便样本中微生物组丰度的差异。他们报告这三种来源具有相似的微生物多样性模式，表明体内存在潜在的微生物易位或系统性相互作用。与匹配的瘤周组织样本相比，TC肿瘤组织样本表现出较低的微生物组丰富度和多样性。Fernandes等人提出TC患者中普拉梭菌的丰度低于志愿者。然而，Jiang等人报道健康个体中粪杆菌属比DTC患者更丰富。这些不一致可能源于各研究间样本处理和实验检测方法的差异。
7 结论
与邻近甲状腺组织和正常甲状腺组织相比，TC中的甲状腺微生物组在丰富度和多样性方面表现出显著改变，可作为潜在的诊断生物标志物。TM和代谢产物通过以背景依赖的方式重塑免疫TME来影响人类癌症的恶性表型并调节免疫治疗疗效。值得注意的是，甲状腺微生物组和代谢产物（如胆固醇和丁酸盐）的改变与TC进展以及PTC、MTC和ATC中TME免疫细胞的异质性激活相关。新兴策略包括饮食调节、FMT、益生菌和合理的联合治疗。在未来研究中，应采用纵向多组学分析和前瞻性临床验证来揭示因果机制，并建立基于功能评估的可重复生物标志物。靶向微生物组与免疫微环境之间的相互作用可能是临床优化TC治疗的潜在策略。
