《Physical Chemistry Chemical Physics》：Intrinsic charge polarization governs hydrogen-bonding strength in amide vs. imide self-associationOpen Access
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酰亚胺二聚体相对于酰胺二聚体较弱的自缔合常被归因于对角排列的羰基之间存在的排斥性二级静电相互作用（SEI）。通过量子化学分析对SEI相互作用的量化表明，这些相互作用可忽略不计，并不能解释酰胺更强的自缔合。相反，酰胺表现出更大的内禀电荷极化，导致氢键供体与受体区
酰亚胺二聚体相对于酰胺二聚体较弱的自缔合常被归因于对角排列的羰基之间存在的排斥性二级静电相互作用（SEI）。通过量子化学分析对SEI相互作用的量化表明，这些相互作用可忽略不计，并不能解释酰胺更强的自缔合。相反，酰胺表现出更大的内禀电荷极化，导致氢键供体与受体区域更有利的排列。这种增强的极化加强了单体之间的静电吸引，同时通过更有利的供体-受体轨道相互作用增强了氢键的共价成分。研究人员的发现表明，单体内部的内禀电荷极化，而非前沿原子之间的二级静电相互作用，决定了酰胺和酰亚胺氢键二聚体的稳定性，凸显了量子力学描述对于理解氢键强度的重要性。
氢键是分子识别、超分子自组装以及蛋白质和核酸等生物系统结构与功能的基础非共价相互作用。其强度取决于氢键供体（D）和受体（A）的数量及空间排列。Rebek等人观察到双氢键顺式酰胺二聚体比结构相关的酰亚胺二聚体更稳定，尽管酰亚胺的N–H基团酸性更强，预期应形成更强的氢键。这一反直觉趋势传统上由二级静电相互作用（SEI）模型解释：顺式酰胺采取AD基序，而酰亚胺为ADA排列，额外羰基引入对角受体之间的排斥性二级静电相互作用，从而去稳定二聚体。然而，SEI模型因过度简化氢键本质而受到质疑，酸碱相互作用（ABI）模型、诱导效应和π共振等替代解释被提出。近期电荷密度分析表明，氢键强度与单体整体电荷积累和极化相关性更强，需要更全面的量子力学描述。为此，研究人员利用密度泛函理论（DFT）和Kohn–Sham分子轨道理论，对双氢键酰胺和酰亚胺二聚体进行能量分解分析和Voronoi变形密度（VDD）电荷分析，旨在探究稳定性差异的起源。该项研究发表于《Physical Chemistry Chemical Physics》。
研究人员采用ZORA-BLYP-D3(BJ)/TZ2P级别的DFT计算（使用ADF 2025.103程序），结合能量分解分析（EDA）将相互作用能分解为静电、泡利排斥、轨道和色散项；利用Voronoi变形密度（VDD）方法计算原子电荷，并绘制分子静电势（MEP）表面；通过片段化方案将单体切割为氢键供体/受体片段并分配电荷，直接量化初级和二级静电相互作用。所有几何优化和能量计算均在ADF中完成，采用无冻核的Slater型轨道TZ2P基组，色散由DFT-D3(BJ)描述。
2.1 键能与键长：通过优化2-吡啶酮（Pyr）和尿嘧啶（Ura）及其简化类似物甲酰胺（Ami）和甲酰甲亚胺酸（Imi）的二聚体，计算氢键能和键长。发现[Pyr]
2的稳定化能为?22.1 kcal mol
?1，[Ura]
2为?13.8 kcal mol
?1，键长分别为2.74 ?和2.82 ?。简化模型[Ami]
2仍比[Imi]
2强3.2 kcal mol
?1。该趋势与实验NMR测定的二聚化常数（Pyr为460.0 M
?1，酰亚胺为1–4 M
?1）一致。前沿原子的VDD电荷无法解释此差异。
2.2 能量分解分析：在2.6–3.2 ?的氢键距离范围内进行EDA，发现酰胺二聚体的相互作用能ΔE
int在各距离上均更稳定，主要源于更强的静电吸引ΔV
elstat，而泡利排斥项趋势相反，轨道相互作用ΔE
oi也有贡献但较小。
2.3 静电相互作用：通过VDD电荷将单体分为受体区和供体区。Pyr和Ami表现出明显的“上下”电荷极化，区域电荷分别为?177/+177和?132/+132毫电子；Ura和Imi仅为?73/+73和?57/+57毫电子。MEP表面显示酰胺二聚体的供体区更正、受体区更负，静电互补性更好，与更强的ΔV
elstat一致。
2.4 Fragmentations：通过将单体切割为片段并分配VDD电荷，直接计算初级和二级静电相互作用。对于[Pyr]
2，两个初级氢键贡献?35.0 kcal mol
?1，而两个二级相互作用分别为+1.3和+5.2 kcal mol
?1。对于[Ura]
2，二级相互作用为?1.1和+2.0 kcal mol
?1，甚至有一个是吸引的，与SEI模型预测相反。简化体系[Ami]
2和[Imi]
2同样显示二级相互作用几乎可忽略，初级相互作用主导静电稳定性。
2.4 Orbital interactions：前线分子轨道分析表明，Pyr的σ孤对轨道能量高于Ura，而σ
N–H*反键轨道能量更低，导致[Pyr]
2的能隙为4.8 eV，小于[Ura]
2的6.2 eV，增强了供体-受体电荷转移。这种轨道能量差异源于酰胺单体更大的内禀电荷极化，极化使孤对轨道因电子排斥而升高，反键轨道因核吸引而降低。
讨论与结论部分总结如下：量子化学分析揭示，酰胺二聚体相对于酰亚胺二聚体更强的氢键不能由SEI模型解释。直接量化表明，稳定性差异源于酰胺二聚体中更强的初级氢键，二级静电相互作用贡献很小，甚至在某些情况下是轻微稳定的，与SEI模型预测相悖。酰胺中更大的内禀电荷极化使氢键供体和受体区域更有利地排列，增强了静电吸引，并通过更有利的供体-受体轨道相互作用强化了氢键的共价成分。这些发现挑战了SEI模型的过度简化解释，强调极化与轨道相互作用而非二级静电相互作用是酰胺二聚体自组装更强的主要贡献因素，凸显了发展更全面模型以准确描述自缔合体系中氢键强度的必要性。
