《RSC Advances》：From QSAR to deep learning: an interpretable comprehensive pipeline with a read-across approach for mutagenicity prediction via the Enalos Cloud PlatformOpen Access
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评估化学化合物的致突变性对于确保其安全处理和使用、从而将潜在健康风险降至最低至关重要。新方法方法论(NAMs)，包括计算方法，为测试新型材料和化学品提供了非动物替代方案。本研究强调了计算机模拟(in silico)NAMs的潜力，通过早期识别潜在有害化学品，有
评估化学化合物的致突变性对于确保其安全处理和使用、从而将潜在健康风险降至最低至关重要。新方法方法论(NAMs)，包括计算方法，为测试新型材料和化学品提供了非动物替代方案。本研究强调了计算机模拟(in silico)NAMs的潜力，通过早期识别潜在有害化学品，有助于开发新型安全与可持续设计(SSbD)化学品和物质。研究重点是基于Ames（细菌基因突变）试验数据进行的致突变性预测，并在必要时对数据进行整理以考虑立体特异性输入。采用一种整合不同化学表示（分子指纹、二维(2D)和三维(3D)描述符及分子图）和建模方法（即定量构效关系(QSAR)、交叉参照(read-across)和深度学习模型）的共识策略来预测化学化合物的致突变性特征。在此过程中，研究人员基于分子描述符开发了XGBoost模型，并开发了一个图卷积神经网络模型，用于根据Ames试验数据将化合物分类为致突变剂和非致突变剂。所设计的read-across方法基于引导式k近邻方案(guided-kNN)，其中考虑了两种不同的分子表示（分子指纹和描述符）来进行邻居选择和预测生成。来自三个模型的致突变性预测被整合到多数投票方案中，以提高整体预测准确性（外部验证中为83%）并减少个体模型偏差。通过可解释人工智能(XAI)方法对预测中所涉及的描述符进行解释，以深入了解致突变机制。为增强XAI衍生见解的可解释性并加强用户对模型预测的信心，所涉及的描述符被映射到不良结局路径(AOP)网络中导致突变的关键事件。除了开发可靠且可解释的致突变性模型外，研究还强调了提供用于生成3D描述符的流程，该流程可作为未来化学信息学模型的基础。为支持研究结果的透明性和可重复性，用于建模的整理后致突变性数据集通过ChemPharos数据库(https://db.chempharos.eu/datasets/Datasets.zul?datasetID=ds18)发布，建模步骤按照标准化建模数据(MODA)指南进行记录，共识模型可通过Enalos云平台(https://www.enaloscloud.novamechanics.com/insight/polis/)免费获取，以促进新型化合物的虚拟筛选。
研究背景与问题：化学物质致突变性评估是化学危害与风险评估的关键环节。传统动物实验存在伦理和生物学相关性局限，新方法方法论(NAMs)尤其是计算机模拟(in silico)方法，为化学品安全评估提供了高效可持续的非动物替代方案。安全与可持续设计(SSbD)框架的推进以及全氟和多氟烷基物质(PFAS)的替代需求，亟需在合成前早期识别潜在致突变化合物。Ames试验是致突变性评估的标准方法，其数据积累丰富，但实验资源密集。现有计算模型在数据一致性、外部验证、立体化学信息编码和可解释性方面仍存在不足。为此，研究人员构建了一个整合定量构效关系(QSAR)、交叉参照(read-across)与深度学习(deep learning)的共识预测流程，以实现对Ames致突变性的可靠预测与机制解释。该论文发表在《RSC Advances》。
研究内容与意义：研究人员开发了三种独立的计算模型，包括基于描述符的XGBoost模型、基于分子图的图卷积神经网络(GCNN)模型，以及新型引导式k近邻(guided-kNN)交叉参照模型，并通过多数投票集成形成共识预测。该流程在外部验证中达到83%的准确率，接近Ames试验的实验室间平均可重复性（约85%），同时利用可解释人工智能(XAI)和不良结局路径(AOP)映射增强了模型透明度，支持化学品虚拟筛选和SSbD设计。
主要关键技术方法：数据来源为治疗数据共享(TDC)平台的Ames致突变性数据集（原始来自Xu等），经标准化和立体化学过滤后得到精选集（5362个化合物），另保留全量集（7255个化合物）用于图模型；使用Hansen等的数据集作为盲测集，并选取8种PFAS替代物进行案例研究。建模采用Morgan计数指纹、Mold2和RDKit的2D/3D描述符、分子图表示；构建XGBoost、GCNN和guided-kNN模型；通过多数投票集成；采用外部测试集、Y-随机化、适用性域(AD)分析、敏感性分析进行验证；使用SHAP、原子贡献分析和AOP映射解释模型。
研究结果：
- guided-kNN模型：通过网格搜索确定最优邻居数k
opt=9，测试集准确率0.802，马修斯相关系数(MCC)为0.599；Y-随机化确认模型稳健；98.8%的测试化合物位于指纹适用性域内。
- GCNN模型：采用两阶段超参数优化确定最优架构（两层图卷积层、ReLU激活、dropout=0.123等），测试集准确率0.808，MCC为0.613；Y-随机化排除偶然相关。
- QSAR模型（XGBoost）：经低方差过滤和特征选择保留26个描述符，5折交叉验证表明XGBoost优于J48和kNN；测试集准确率0.805，MCC为0.607；99.4%的测试化合物位于描述符适用性域内。
- 共识模型：三个模型多数投票后测试集准确率提高至0.826，MCC为0.648，优于任一单独模型；McNemar检验显示对guided-kNN的改善显著（校正后p=0.021），对XGBoost和GCNN的改善边缘显著（校正后p=0.051）；3D描述符敏感性分析显示预测变异仅约0.3%；Hansen盲测集准确率达0.81。
- 模型与数据集FAIR化：模型通过Enalos云平台部署并提供API，元数据按标准化建模数据(MODA)指南记录；精选数据集上传至ChemPharos数据库，支持可重复使用。
- 描述符空间解释：KBest和SHAP分析识别出芳香环、硝基、分子平面性等关键
