《Addiction Biology》：Subtyping Internet Gaming Disorder Based on Interindividual Deviation of Functional Connectivity: A Network Contingency Analysis
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网络游戏障碍（IGD）是一种行为成瘾，具有显著的临床异质性。本研究旨在通过分析大脑功能连接的个体间偏差模式来探讨这种异质性。研究纳入了87名IGD患者和56名健康对照（HCs）的静息态功能磁共振成像（fMRI）数据。首先，构建功能连接矩阵，并在网络水平上量化每
网络游戏障碍（IGD）是一种行为成瘾，具有显著的临床异质性。本研究旨在通过分析大脑功能连接的个体间偏差模式来探讨这种异质性。研究纳入了87名IGD患者和56名健康对照（HCs）的静息态功能磁共振成像（fMRI）数据。首先，构建功能连接矩阵，并在网络水平上量化每位IGD患者相对于HC组的个体间功能连接偏差（IDFC）。随后，应用K-means聚类识别IGD亚型。采用边级功能连接分析与网络列联分析（NCA）来表征亚型特异性的连接改变模式。最后，基于网络水平IDFC特征使用支持向量回归（SVR）预测整体IGD队列的网络成瘾测试（IAT）评分。基于IDFC模式识别出两个不同的IGD亚型。与HCs相比，亚组1表现出广泛的低连接模式，而亚组2表现出相对的高连接模式。网络水平IDFC特征还可通过SVR预测整体IGD队列的IAT评分（r = 0.391，单尾置换p = 0.038）。IGD患者在大脑功能连接方面表现出显著的个体间变异性。基于这些连接偏差模式对IGD进行亚型分类，可能有助于加深对其神经生物学异质性的理解，并促进更精准的个体化干预措施的开发。
**论文解读：基于功能连接个体间偏差的网络游戏障碍亚型分类研究**
**一、研究背景与问题**
网络游戏障碍（Internet Gaming Disorder, IGD）是网络成瘾障碍（IAD）中最常见的亚型，约占IAD病例的57.5%，其特征是无法控制地参与在线游戏，导致显著的社会、职业、经济和行为损害。越来越多的证据表明，IGD具有显著的临床异质性，既往研究基于心理特质和共病症状识别出不同亚组，但其背后的神经生物学基础尚不明确。神经影像学研究虽然报道了IGD个体广泛的结构和功能脑异常，尤其是在执行控制、突显处理、奖赏和情感调节相关脑区，但不同研究的结果并不一致，例如在同一脑区既有报道功能连接增强也有减弱。这种不一致可能源于传统的群体水平分析依赖群体平均方法，掩盖了异质性患者群体中高度个体化的神经特征。近年来，个体化神经影像框架在表征异质性精神疾病方面显示出重要价值，其通过量化个体脑模式相对于健康群体的偏差来识别受试者特异性神经异常。然而，现有IGD亚型研究多仅基于患者自身特征，忽视了相对于健康对照（HCs）的个体间偏差。此外，人脑由多个大规模固有连接网络（ICNs）组成，包括默认模式网络（DMN）、执行控制网络（ECN）、突显网络（SN）和感觉运动相关网络，既往研究已发现IGD中这些网络内部及网络间的功能交互异常，但传统功能连接分析仍易受群体平均引起的“稀释效应”影响。为此，本研究采用个体间偏差框架，并结合网络列联分析（NCA）来系统识别大规模网络对之间的连接改变，以期揭示IGD的异质性神经模式。
**二、研究目的与假设**
本研究基于静息态功能连接构建个体化偏差框架，旨在探究IGD的异质性。具体目标包括：(1) 基于网络水平IDFC特征对IGD患者进行亚型分类；(2) 使用边级功能连接分析和NCA表征不同亚型的大规模网络重组模式；(3) 应用支持向量回归（SVR）评估网络水平IDFC特征能否预测整体IGD队列的IAT评分。研究假设IGD个体可被分为不同亚型，不同亚型表现出不同的固有连接网络改变，且网络水平IDFC特征与成瘾严重程度相关。
**三、研究对象与关键方法**
研究招募了来自郑州大学第一附属医院的143名受试者，包括87名IGD患者和56名HCs。IGD诊断依据《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）标准和网络成瘾测试（IAT）。所有受试者接受了结构化的临床访谈，排除焦虑障碍、重性抑郁障碍、物质使用障碍、注意缺陷/多动障碍等。MRI数据采集使用3T MAGNETOM Prisma扫描仪，静息态功能图像采用梯度回波序列。数据预处理使用DPARSF，包括时间层校正、头动校正、空间标准化、平滑及协变量回归。
关键方法包括：(1) 个体间功能连接偏差（IDFC）量化：使用Power 264区域模板提取264个感兴趣区（ROIs）的时间序列，构建264×264功能连接矩阵，计算每个IGD患者相对于HC组的余弦距离作为IDFC值，并在11个大规模功能网络水平聚合。(2) K-means聚类分析：对网络水平IDFC特征进行协变量回归和标准化后，进行K-means聚类以识别IGD亚型，并使用多种指标评估聚类稳健性。(3) 边级功能连接分析与网络列联分析（NCA）：对Fisher z转换的FC矩阵应用一般线性模型识别条件相关边，并在网络对水平统计显著改变边的数量，通过置换检验和FDR校正。(4) 全局功能连接分析：计算全脑平均功能连接，比较亚组与HC组的差异。(5) 机器学习预测：使用线性支持向量回归（LinearSVR）结合留一法交叉验证（LOOCV），基于11个网络水平IDFC特征预测IAT评分，并通过置换检验评估统计显著性。
**四、研究结果**
**1. 基于IDFC的IGD亚型分类**
基于网络水平IDFC特征，K-means聚类确定了两个IGD亚组：亚组1（n=39）和亚组2（n=48）。聚类评估指标表明k=2为最优解（Calinski–Harabasz指数=83.19，Davies–Bouldin指数=0.956，轮廓系数=0.380）。1000次80%子采样分析显示聚类性能稳定，平均调整兰德指数（ARI）=0.8193±0.0968，平均归一化互信息（NMI）=0.7666±0.1057。替代聚类分析显示Ward层次聚类一致性较高（ARI=0.7006），但高斯混合模型和符号FC敏感性分析一致性中等，而全局FC回归后的聚类一致性较低（ARI=0.1522），表明全局FC变异对亚型结构有显著贡献。临床量表比较显示，亚组1的IAT评分（69.46±12.53 vs. 64.06±9.81，p=0.031）和汉密尔顿焦虑量表（HAMA）评分（17.49±8.16 vs. 12.58±11.41，p=0.022）显著高于亚组2，而HAMD、Y-BOCS和躁狂评分无显著差异。
**2. 边级功能连接的NCA结果**
亚组1与HCs比较：在p<0.001的初始阈值下，共识别出1207条阈上边，且全部为功能连接降低，方向性比值为-1.00，呈现广泛的低连接模式。FDR校正后，多个网络对内和对间块存在显著改变，其中DMN及其与其他系统的连接显著降低，提示以DMN为中心的功能整合减少。
亚组2与HCs比较：共检测到437条阈上边，其中435条为增强，仅2条为降低，方向性比值为0.991，呈增强主导模式，涉及网络对较少，提示相对局灶性的高连接。亚组1与亚组2直接比较：共检测到8918条阈上边，全部为亚组1低于亚组2（方向性比值=-1.00），表明两个亚组沿低连接到高连接梯度显著分离。当将所有IGD患者合并为一组与HCs比较时，仅检测到32条阈上边（14条增强，18条降低），没有发现广泛的网络对改变模式，表明群体平均会掩盖异质性的相反连接改变。
**3. 全局功能连接组间差异**
三组间全局功能连接存在显著差异（ANOVA，p=8.762×10??）。HCs的全局FC为0.2165±0.0894，亚组1最低（0.1609±0.0301），亚组2最高（0.2639±0.0923）。Bonferroni校正后两两比较显示，亚组1显著低于HCs（校正p=1.494×10??）和亚组2（校正p=2.801×10??），而亚组2显著高于HCs（校正p=0.0282）。这一结果支持IDFC定义的IGD亚型存在从全局低连接到高连接的梯度。
**4. 基于网络水平IDFC特征预测IAT评分**
SVR分析显示，网络水平IDFC特征能够预测整体IGD队列的IAT评分，预测值与实际值呈正相关（r=0.391，单尾置换p=0.038），平均绝对误差为11.61，均方根误差为14.40。特征权重分析显示，绝对权重最大的网络包括扣带-岛盖网络（CO）、背侧注意网络（DAN）、皮层下网络（SUB）、不确定网络（UND）、感觉运动网络（SMN）和默认模式网络（DMN），表明成瘾严重程度与多个分布式网络的个体偏差相关，而非单一网络。
**五、讨论与结论**
本研究的核心发现是，IGD的异质性不应被视为病例-对照效应周围的残余方差。通过网络水平IDFC特征，研究者识别出两种连接定义的亚组，它们并非同一群体平均异常的轻微变异：亚组1表现为低全局FC、广泛低连接和显著的DMN参与，且IAT评分更高；亚组2表现为高全局FC和以增强为主的模式，涉及感觉运动、额顶、默认模式和注意相关系统。这一发现有助于解释既往IGD功能连接研究结果的不一致，并提示真实患者异质性而非单纯方法学噪声可能是原因之一。亚组1的DMN中心低连接模式可能与自我监控、认知控制和动机系统之间的整合不良有关，这与更高的成瘾严重程度和焦虑负担一致。亚组2的高连接模式可能反映游戏相关系统中视觉运动准备、注意定向、表现监控和灵活控制之间的过度耦合，或网络分离度降低，导致系统特异性和灵活性下降。此外，SVR预测结果提供维度视角，表明个体化偏差携带关于症状严重程度的维度信息，亚分类和维度信息共同补充了对IGD神经异质性的理解。
研究局限包括：样本量中等，单中心横断面设计无法推断因果关系或亚型稳定性；年龄、性别、教育等协变量虽已控制，但仍存在残余混杂（如发育阶段、游戏类型、用药情况等）；K-means聚类假设简单簇几何形状且对预处理敏感；静态FC无法捕捉时间动态；SVR模型缺乏外部验证；女性参与者较少限制性别特异性结论。
**结论**：本研究主张对IGD连接组学采取更分层化的视角。一个亚组表现为以DMN为中心的低连接模式，伴有较低的全局FC和较高的成瘾严重程度；另一个亚组表现为较高的全局FC和涉及感觉运动、额顶、默认模式及注意系统的增强主导模式。网络水平IDFC还可预测IAT评分，提示个体化连接偏差包含症状负担的维度信息。这些初步结果表明，基于IDFC的映射可能有助于研究IGD异质性，但在临床应用前需要在更大的独立多中心队列、纵向随访和治疗结局研究中验证。
