光氧化还原/吡啶N-氧化物催化的醛类酰基自由基生成用于吡咯与碳环酮的发散合成

《Advanced Synthesis & Catalysis》：Photoredox/Pyridine N-Oxide Catalyzed Acyl Radical Generation From Aldehydes for Divergent Synthesis of Pyrroles and Carbocyclic Ketones

　　

研究人员开发了光氧化还原/吡啶N-氧化物催化的醛与炔烃的酰基自由基加成反应，用于吡咯、环戊酮和茚酮的发散合成。在蓝光LED照射下，通过吡啶N-氧自由基介导的氢原子转移（HAT），直接从醛生成酰基自由基。通过连续的酰基自由基加成和Paal–Knorr缩合，从伯脂肪醛、乙炔二甲酸酯和胺合成了一系列密集官能化的吡咯。通过改变醛组分，支链醛通过自由基形式[3 + 2]环化得到取代的环戊酮，而芳基醛则揭示了额外的茚酮形成途径。自由基捕获、荧光淬灭和电化学研究支持以下机制：光氧化还原氧化吡啶N-氧化物生成活性N-氧自由基，随后醛的C–H键夺取是酰基自由基生成的关键步骤。

含吡咯杂环和五元碳环酮骨架，特别是环戊酮和茚酮，广泛存在于具有生物活性的分子中。例如，halitulin和lamellarin O含有吡咯结构单元，与细胞毒性或抗癌活性相关；含环戊酮的前列腺素E2、洛索洛芬和deconin B等则凸显了五元环酮在药物相关结构中的重要性；茚酮衍生物也被证明是有价值的生物活性骨架。尽管已发展了多种吡咯合成方法，如经典的Paal–Knorr、Knorr、Hantzsch、Barton–Zard和van Leusen反应，以及近年来的催化环化策略；取代茚酮通常通过分子内Friedel–Crafts酰化或过渡金属催化环化制备；环戊酮可通过形式[3 + 2]环化等策略组装。然而，利用简单醛模块化地快速获取吡咯为主要产物类别，同时提供取代茚酮和环戊酮骨架的策略仍具吸引力。醛类原料易得、廉价且用途广泛，其醛基C(sp²)–H键相对较弱，可通过氢原子转移（HAT）直接作为酰基自由基前体，避免底物预活化。近年来，光催化HAT已成为从醛生成酰基自由基的有效策略。本课题组此前已开发出吡啶N-氧化物作为光活化HAT介体，用于多种C–H底物的自由基生成。在此背景下，研究人员报道了一个发散性平台，从易得的醛和缺电子炔烃合成吡咯、环戊酮和茚酮。反应结果由醛组分决定：伯脂肪醛发生酰基自由基加成到乙炔二甲酸酯，生成2,3-二酰基琥珀酸酯，再与胺经Paal–Knorr缩合转化为密集官能化的吡咯；β-支链脂肪醛参与自由基形式[3 + 2]环化生成取代环戊酮；芳基醛则在相同催化体系下经分子内芳基环化生成茚酮。该研究发展了光氧化还原/吡啶N-氧化物催化的酰基自由基化学，为从廉价原料模块化构建三类有价值的杂环和碳环骨架提供了新途径。论文发表在《Advanced Synthesis 》。

研究人员采用的主要关键技术方法包括：以2,6-二氯吡啶N-氧化物（PNO-1）作为HAT催化剂，以2,4,6-三(对甲苯基)吡喃四氟硼酸盐（TPP，PC-3）作为光催化剂，在蓝光LED（λ_max = 456 nm）照射下，激发态光催化剂通过单电子转移氧化吡啶N-氧化物，生成亲电的N-氧自由基；该自由基攫取醛基C–H键生成酰基自由基。酰基自由基对缺电子炔烃进行Giese型加成，生成乙烯基自由基中间体；随后通过氢原子转移、二次加成或分子内环化等路径发散合成产物。针对不同反应路径，研究人员使用了自由基捕获（TEMPO）、Stern–Volmer荧光淬灭和电化学分析来验证机理。底物范围研究使用了多种脂肪醛、芳基醛和炔烃，所有反应均在氩气或空气气氛下的标准光催化条件中进行，产物通过核磁共振波谱和质谱表征。

**反应条件优化**：研究人员以乙醛和乙炔二甲酸二甲酯为模型底物，在先前报道的条件下进行反应。控制实验确认吡啶N-氧化物、光催化剂和光照均为必需。光催化剂筛选显示，使用TPP（PC-3）时产率提高至89%，而钌基光催化剂效果较差。对一系列吡啶N-氧化物的考察表明，PNO-1（2,6-二氯吡啶N-氧化物）效果最佳，氯取代对HAT活性至关重要。溶剂筛选确定乙腈为最优介质，反应需使用过量醛（20当量）。在此最优条件下，模型底物生成2,3-二酰基琥珀酸酯A，产率89%。将粗产物直接与苄胺进行Paal–Knorr缩合，两步得到吡咯1a，产率69%。

**吡咯的两步合成**：在优化的两步法基础上，研究人员首先考察了胺的适用范围。多种伯胺（包括脂肪胺、环丙胺、含芳基或杂环取代的胺）以及L-丙氨酸甲酯和芳胺均能顺利参与反应，得到相应的N-取代吡咯产物1a–1h，产率中等到良好。除乙醛外，丙醛、正丁醛、正戊醛等伯脂肪醛也可反应，生成产物1m–1q，产率高至良好。然而，当使用新戊醛时，仅得到单加成产物2-新戊酰基丁-2-烯二甲酸二甲酯1r（E/Z = 1.1:1），说明叔丁基的位阻抑制了第二次Giese加成。此外，环丙基和环己基取代的1,4-二羰基中间体在标准缩合条件下未能生成相应吡咯，这可能与羰基周围的空间和构象限制有关。

**取代环戊酮的合成**：基于对支链醛的兴趣，研究人员将3-甲基丁醛与乙炔二甲酸二甲酯在优化条件下反应，得到环戊酮2a，产率74%。该反应对多种炔烃均适用，包括不同乙炔二甲酸酯、3-苯基丙炔酸乙酯、二苯乙炔、(氯乙炔基)苯和3-苯基丙炔腈，得到环戊酮2d–2g，产率中等到良好。环己烷甲醛也能转化为螺环环戊酮2h–2j。这些结果表明，该光氧化还原/吡啶N-氧化物催化体系可作为TBADT策略的补充可见光平台，用于从支链醛和炔烃合成环戊酮。

**茚酮的形成**：当使用苯甲醛与乙炔二甲酸二甲酯反应时，得到茚酮3a，产率49%。同时检测到副产物(E)-2-苯甲酰基丁-2-烯二甲酸二甲酯（INT-II）和2,3-二苯甲酰基琥珀酸二甲酯4。独立的机理实验表明，(E)-INT-II在标准条件下不与苯甲醛生成茚酮，但可在无苯甲醛时得到回收，而在有苯甲醛时可转化为双酰化产物4。原位核磁监测未检测到(Z)-INT-II。芳基醛底物拓展显示，2-萘甲醛以及含甲基或甲氧基的苯甲醛可生成相应茚酮3b–3e，但产率低至中等；而含吸电子取代基的苯甲醛不能生成茚酮，这与分子内自由基对芳环加成的电子效应一致。

**机理研究**：自由基抑制实验显示，加入TEMPO后加成产物产率降至15%，并通过HRMS检测和分离得到酰基自由基–TEMPO加合物，支持酰基自由基中间体的存在。Stern–Volmer荧光淬灭分析表明，激发态光催化剂TPP*可被PNO-1淬灭（K_SV = 49.7），而乙醛和乙炔二甲酸二甲酯几乎不淬灭。电化学数据表明，TPP*的激发态还原电位（E*_red = +2.3 V vs. SCE）足以氧化PNO-1（E_1/2^ox = +2.06 V vs. SCE），而醛和炔烃的氧化电位更高（> +2.5 V），难以被直接氧化。

**机理讨论与结论**：基于实验观察，研究人员提出了合理机理：激发态光催化剂氧化吡啶N-氧化物生成N-氧自由基阳离子，后者攫取醛的C–H键生成酰基自由基和质子化N-氧化物。酰基自由基对炔烃进行Giese型加成得到乙烯基自由基I；I可从另一醛分子攫取氢生成烯基化中间体II并再生酰基自由基；酰基自由基对II加成，经单电子转移和质子化生成2,3-二酰基琥珀酸酯A。对于β-支链醛，I可快速发生1,5-HAT生成叔烷基自由基，随后经5-endo-trig环化和末端HAT得到环戊酮。对于芳基醛，I发生分子内芳基加成，随后1,5-氢迁移、HAT和互变异构生成茚酮。该路径与K?nig等人的报告一致。研究结论翻译如下：总之，研究人员开发了一种光氧化还原/吡啶N-氧化物催化的平台，从易得的醛生成酰基自由基，并将其应用于与缺电子炔烃的发散加成和环化。该策略能够从伯脂肪醛、乙炔二甲酸酯和胺两步合成密集官能化的吡咯，而支链醛和芳基醛则分别转化为环戊酮和茚酮。机理研究支持吡啶N-氧化物被光氧化还原生成亲电的N-氧自由基，介导醛的HAT和酰基自由基形成。这项工作突出了吡啶N-氧化物作为醛自由基化学中有效HAT催化剂的作用，从易得原料出发模块化获得了三种有价值的杂环和碳环骨架。