自身免疫性脑炎中的脉络丛异常

《CNS Neuroscience & Therapeutics》：Choroid Plexus Abnormalities in Autoimmune Encephalitis

　　

**摘要**

**背景：** 近期证据表明脉络丛（ChP）是神经炎症的门户。自身免疫性脑炎（AE）具有高炎症负荷，但ChP在AE中的作用尚不清楚。本研究比较了AE患者与健康对照（HCs）在症状出现时的脉络丛体积（CPV），并评估了其与预后的关联。

**方法：** 这项单中心研究纳入了151例具有明确自身抗体的AE患者。研究人员从基线3D-T1 MRI中分割ChP体积（CPV）并进行标准化。比较了AE患者与年龄和性别匹配的HCs之间的基线CPV，并评估了其与12个月功能结局（改良Rankin量表，mRS）及进展为自身免疫性脑炎相关癫痫（AEAE）的关联。基于ChP影像组学特征构建了logistic回归模型以预测AEAE。在少数亚组中进行了探索性脑脊液（CSF）蛋白质组学和代谢组学分析，以生成潜在通路假说。

**结果：** 151例AE患者中，141例完成了12个月随访；26例（18.4%）发展为AEAE。AE患者的CPV显著大于对照组（1.235±0.274 vs. 1.035±0.264，p<0.001）。较大的基线CPV与AEAE和mRS显著相关（p<0.05）。一个双特征影像组学模型（RunEntropy和原始体积）预测AEAE的曲线下面积（AUC）在训练集为0.766，测试集为0.851。亚组中的探索性蛋白质组学提示CPV相关的谷氨酸能突触通路下调和PI3K-Akt/整合素通路上调。

**结论：** AE患者的基线CPV大于HCs，且较大的基线CPV与进展为AEAE和较差的一年功能结局相关。ChP影像可能有助于AE患者的早期风险分层。

**论文解读：自身免疫性脑炎脉络丛异常：体积、影像组学与多组学证据**

自身免疫性脑炎（AE）是一组以中枢神经系统炎症和亚急性临床表现为特征的异质性疾病，癫痫发作是其常见核心症状。尽管多数患者经免疫治疗后功能恢复良好，但部分患者仍进展为慢性神经功能缺损，包括药物难治性癫痫。国际抗癫痫联盟（ILAE）自身免疫/炎症工作组近期将“自身免疫性脑炎相关癫痫”（AEAE）与急性症状性癫痫区分，强调二者治疗策略不同——急性症状性癫痫主要依赖免疫治疗，而AEAE需要针对性抗癫痫药物，且完全恢复或无发作仍属罕见。因此，早期识别高风险患者具有重要临床意义。

脉络丛（ChP）是位于脑室内的血管化组织，负责脑脊液（CSF）分泌，构成血-脑脊液屏障（BCSFB）。近年研究提示ChP是神经炎症的门户，在多发性硬化（MS）和阿尔茨海默病（AD）中观察到ChP体积（CPV）增大，但ChP在AE中的作用尚不清楚。研究人员推测，ChP作为脑-免疫界面，其体积变化可能影响CSF自身抗体清除效率，与AE的发病和预后相关。为此，该研究系统比较了AE患者与健康对照（HCs）的基线CPV，评估其与12个月功能结局及AEAE的关联，并基于影像组学和CSF多组学探索潜在机制。这项研究发表于《CNS Neuroscience》。

**主要技术方法**：研究纳入2018年1月至2024年6月北京天坛医院癫痫科的151例确诊AE患者（均检出明确的神经元表面或突触自身抗体），以及500例年龄、性别匹配的HCs（其中144例来自北京天坛医院，356例来自中国人类连接组计划公开数据库）。所有患者均在免疫治疗前接受3.0T磁共振三维T1加权成像（3D-T1WI）。使用FreeSurfer 7.2分割海马（HIP）、侧脑室体积（LVV）和估计总颅内体积（eTIV），使用3D nnU-Net深度学习算法自动分割ChP，并辅以神经放射科医师质量控制和ITK-SNAP人工校正。所有体积均以eTIV标准化。影像组学方面，从ChP分割掩膜中提取944个定量特征，采用两阶段特征选择（稳定性ICC>0.8和差异性检验，LASSO）构建logistic回归模型预测AEAE。另外，对12例患者的CSF样本进行4D-DIA蛋白质组学和高分辨率液相色谱-质谱联用代谢组学分析，识别与CPV相关蛋白和代谢物，并进行通路富集与整合分析。

**研究结果**：
**脉络丛体积显著增大。** 通过比较AE患者与HCs的基线MRI数据，研究人员发现AE患者的绝对CPV（1825.773±439.005 mm³ vs. 1533.658±361.301 mm³，p<0.001）和标准化CPV（1.235±0.274 vs. 1.035±0.264，p<0.001）均显著大于HCs。相关性分析显示，两组标准化CPV均与标准化LVV正相关；但在HCs中CPV与HIP体积正相关，而在AE患者中呈负相关，提示疾病状态改变了ChP与海马之间的动态关系。

**基线脉络丛体积与不良预后相关。** 随访12个月后，141例患者中26例（18.4%）进展为AEAE。与未进展者相比，AEAE患者基线标准化CPV更大、标准化HIP体积更小；mRS 3–6分患者的标准化CPV也显著大于mRS 0–2分患者。ROC分析显示标准化CPV预测AEAE的AUC为0.648（95% CI: 0.554–0.742），最佳截断值为1.36，敏感度46.2%，特异度79.1%。中介分析表明HIP体积不介导CPV与慢性癫痫的关联，提示二者可能通过平行或独立通路致病。

**影像组学模型有效预测AEAE。** 从944个ChP影像组学特征中筛选出两个代表性特征（RunEntropy和原始体积）构建logistic回归模型，训练集AUC为0.766，测试集AUC为0.851，最优阈值下准确率0.78、敏感度0.80、特异度0.76。多因素logistic回归证实影像组学定义的高风险状态是AEAE的独立预测因子（OR=7.103，95% CI: 2.089–24.146，p=0.002）。SHAP分析显示这两个特征是模型的主要驱动因素，提示宏观几何和微观纹理异质性共同构成预测价值。

**多组学揭示潜在分子通路。** 在12例患者的CSF蛋白质组学分析中共鉴定出204个与CPV相关的蛋白。功能富集分析显示，与CPV负相关的蛋白富集于谷氨酸能突触和细胞黏附通路；与CPV正相关的蛋白富集于PI3K-Akt信号、整合素信号、ECM-受体相互作用和阳性趋化通路。疾病本体论富集分析提示与认知障碍、视觉癫痫和血管性痴呆的潜在关联。代谢组学分析发现956个与CPV相关的代谢物，富集于神经活性配体-受体相互作用通路。整合多组学分析显示，CPV相关蛋白和代谢物在突触和代谢通路中存在潜在串扰。

**讨论与结论**：讨论部分指出，AE患者CPV显著增大与既往在MS和视神经脊髓炎谱系疾病中的发现一致，提示ChP增大可能是神经炎症的共有影像特征。CPV增大可能反映病理重塑，如免疫浸润、血管增生和上皮激活；炎症诱导的BCSFB高通透性可能促进自身抗体进入脑实质。谷氨酸能突触通路下调可能参与AEAE的致痫过程，而整合素和趋化通路上调提示ChP可能促进免疫细胞穿越BCSFB。然而，该研究为横断面设计，无法确定CPV增大是神经炎症的原因还是结果。局限性包括单中心设计、蛋白质组学和代谢组学样本量极小（仅12例）、机制推断仅为相关性。未来需多中心前瞻性研究和动物模型验证。

**研究结论**：该研究表明，增大的ChP体积是AE患者显著的影像学特征，且这种形态学改变与不良预后相关。未来需要更大规模的多中心队列和深入的机制验证，以进一步确认ChP在AE中的临床实用价值。