摘要
背景：环氧化二十碳三烯酸（Epoxyeicosatrienoic acids, EETs）是由花生四烯酸（Arachidonic acid, ARA）经细胞色素P450（Cytochrome P450, CYP450）酶代谢产生的生物活性脂质介质。它们发挥多效性作用，包括抗炎、抗凋亡、抗氧化活性以及血管舒张。可溶性环氧化物水解酶（Soluble epoxide hydrolase, sEH）可迅速将EETs水解为无活性的二醇类物质，抑制该酶已成为增强EETs介导的益处的一种有前景的策略。本综述综合了关于EETs和sEH在主要神经系统疾病中的作用及机制的现有证据，并讨论了转化挑战和未来方向。
方法：研究人员进行了一项叙述性综述，以综合关于EETs的生物合成和代谢、脑细胞色素P450环氧化酶和sEH的表达与调控、EETs的神经保护作用以及sEH抑制剂治疗潜力的证据，并确定当前sEH靶向治疗的局限性和未来策略。
结果：EETs通过抗炎和抗凋亡作用、增加脑血流量、减少兴奋性毒性、减少树突棘丢失、降低氧化应激以及增强神经类固醇分泌，改善多种神经系统疾病。在动物模型中，sEH抑制可提高内源性EETs的生物利用度，减缓多种中枢神经系统疾病的进展，并减轻脑损伤。然而，sEH抑制剂的开发面临若干挑战，包括CYP表达的物种差异、血脑屏障穿透不足、出血风险、部分候选药物在后期试验中失败，以及单一靶点抑制的局限性。
结论：EETs是内源性的多面神经保护介质，通过趋同的抗炎、抗凋亡和血管机制发挥作用。sEH抑制代表了一种极具吸引力但充满挑战的治疗策略，适用于广泛的中枢神经系统疾病。未来的进展需要：开发可穿透血脑屏障或双靶点的sEH抑制剂；鉴定EETs特异性G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors, GPCRs）和用于患者分层的生物标志物；改进能更好转化至人类的临床前模型；以及进行严格的临床评估以确定安全性和有效性。
1 引言
环氧化二十碳三烯酸（Epoxyeicosatrienoic acids, EETs）是由细胞色素P450（Cytochrome P450, CYP450）酶催化花生四烯酸（Arachidonic acid, ARA）生成的代谢产物，广泛分布于人体各组织，尤其在血管、脑组织和心血管系统中。EETs通过多种信号通路发挥一系列有益作用，包括抗炎、抗凋亡和抗氧化作用，以及缓解内质网应激。这些功能凸显了其广泛的治疗潜力，特别是在心血管疾病和癌症中。近年来，越来越多的研究强调了EETs在神经系统疾病中的重要性，强调其在调节神经元活动、减轻神经炎症、调节脑血流量以及增强神经元和胶质细胞存活方面的作用。本综述总结了EETs在一系列神经系统疾病（包括脑血管疾病、癫痫、帕金森病、阿尔茨海默病、精神疾病、神经病理性疼痛）中的作用和潜在机制，并初步讨论了EETs在药物开发中面临的一些值得注意的问题和未来研究方向。
2 EETs的生物合成与代谢
花生四烯酸（Arachidonic acid, ARA）是一种多不饱和脂肪酸，在生理刺激或病理损伤下，由磷脂酶A2（Phospholipase A2, PLA2）从膜磷脂中裂解释放。通过后续的级联反应，ARA产生多种内源性信号分子，调节众多生物过程。ARA的代谢主要通过三种酶途径进行：环氧合酶（Cyclooxygenase, COX）途径、脂氧合酶（Lipoxygenase, LOX）途径和细胞色素P450（Cytochrome P450, CYP450）途径。COX途径产生前列腺素（Prostaglandins, PGs），参与炎症、血小板聚集、心血管疾病、疼痛和癌症。LOX代谢产物，包括白三烯、脂氧素和羟基二十碳四烯酸（Hydroxyeicosatetraenoic acids, HETEs），已在哮喘、肺部疾病和动脉粥样硬化的背景下得到广泛研究。相比之下，CYP450途径直到20世纪80年代初才被发现，包含羟化酶和环氧化酶活性。CYP羟化酶产生如20-HETE等HETEs，具有促炎和血管收缩特性，而CYP环氧化酶产生环氧化二十碳三烯酸（Epoxyeicosatrienoic acids, EETs），介导一系列有益作用。四种EET区域异构体（14,15-EET、11,12-EET、8,9-EET和5,6-EET）在不同组织中引发不同的生理反应，包括血管舒张、抗炎、抗凋亡、抗氧化活性，以及促进血管生成和纤维蛋白溶解。EETs被可溶性环氧化物水解酶（Soluble epoxide hydrolase, sEH）代谢为二羟基二十碳三烯酸（Dihydroxyeicosatrienoic acids, DHETs），这一过程使其生物活性失活。sEH的基因缺失和药理抑制均已被证明能显著保留或提高内源性EETs水平，在心血管疾病、糖尿病、炎症性疾病、疼痛、肺部疾病和癌症的实验模型中产生有益结果。
3 EETs和sEH在脑中的代谢与分布
先前的研究已证实脑内存在内源性EETs，在啮齿动物模型中观察到其在特定细胞类型（包括星形胶质细胞、脑血管内皮细胞和神经元）中的合成。此外，产生EETs的细胞色素P450环氧化酶（CYPs）在多个脑区表达，并定位于血管和非血管区室。与此分布一致，CYP环氧化酶在神经元、星形胶质细胞和血管内皮细胞中遍布整个中枢神经系统（Central nervous system, CNS），支持EETs介导细胞信号传导并有助于CNS中多种生物过程的观点。脑中EETs的主要代谢途径是sEH将其水解为相应的二醇，这些二醇可发挥促炎作用。当sEH活性被抑制（通过下调或抑制）时，EETs可能部分通过β-氧化代谢为16碳物质或链延长形成具有生物活性的22碳代谢物。sEH在人体组织中广泛表达，在肝脏、肾脏、肠道和脉管系统中最为突出，在啮齿动物和人类的大脑中也有高表达。在细胞水平上，sEH主要定位于神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞的胞浆，以及脑小动脉的平滑肌和内皮细胞，还有支配皮质表面动脉的神经纤维中。EET合成酶和sEH在不同脑细胞类型中的共定位表明存在一个协调系统，其中一些细胞主要产生EETs，而另一些细胞则专门负责其反应和代谢。这种安排意味着sEH关键性地调节局部生物活性EETs的水平，从而影响脑循环、神经活动和神经系统疾病的病理生理学。值得注意的是，sEH表达表现出性别二态性。雄性小鼠的肝脏和肾脏sEH水平高于雌性，这一差异归因于激素调节，特别是雌激素。这种性别依赖性表达延伸到大脑，雄性较高的sEH水平对应于较高的血浆14,15-DHET水平。sEH在皮层神经元和内皮细胞中的性别差异表达进一步表明其可能对脑血管功能产生影响。
4 脑细胞色素P450环氧化酶：表达、功能和药物发现意义
脑中的细胞色素P450（Cytochrome P450, CYP）环氧化酶是花生四烯酸代谢途径中负责产生EETs的关键酶系统。尽管脑中CYP总含量仅为肝脏的约0.5%–2%，但脑CYP的独特表达模式和功能意义使其成为药物发现的有吸引力的靶点。
4.1 人脑CYP环氧化酶
人脑表达多种CYP环氧化酶。其中，CYP2J和CYP2C亚家族是直接参与EETs生物合成的主要贡献者。CYP2J2是人脑表达的主要CYP环氧化酶，广泛分布于多个脑区，包括大脑皮层、海马、基底节、杏仁核和小脑。原位杂交研究表明CYP2J2 mRNA定位于特定脑区，如皮层、侧脑室区域和嗅皮层。CYP2C亚家族在人脑中也占有重要地位。CYP2C8、CYP2C9和CYP2C19均在脑中表达，具有不同的表达模式和功能。CYP2C9和CYP2C19已在多个脑区的微粒体组分中检测到，主要定位于神经元胞体，部分区域表达延伸至轴突和树突。CYP2C19尤其值得注意的是其在发育中的胎儿脑中的表达，比胎儿肝脏高约六倍，提示其在神经发育中的重要作用。尽管脑中CYP2C8 mRNA水平低于CYP2C9和CYP2C19，但已在多个脑区检测到其表达，它仍然是脑花生四烯酸环氧化作用的贡献者。
4.2 啮齿动物脑CYP环氧化酶
啮齿动物（小鼠和大鼠）脑中CYP环氧化酶的表达谱与人类有显著差异。理解这些差异对于转化研究至关重要。Cyp2j亚家族在小鼠脑中高度多样化。研究表明，小鼠Cyp2j亚家族包含七个成员（Cyp2j5、Cyp2j6、Cyp2j8、Cyp2j9、Cyp2j11、Cyp2j12、Cyp2j13）。其中，Cyp2j9和Cyp2j12在小鼠脑中高表达，Cyp2j12表现出特别富集于脑的表达。小鼠中的Cyp2c亚家族包含多达15个成员，是脑EETs产生的主要贡献者。研究表明，LPS诱导的炎症下调大鼠脑中Cyp2c11和Cyp2j3等环氧化酶的表达，提示炎症状态对脑CYP环氧化酶活性具有显著的调控作用。大鼠脑CYP表达表现出明显的性别二态性。一项系统比较研究在雄性和雌性Sprague–Dawley大鼠的心脏、肝脏、肾脏、肺、脑和小肠中鉴定出多种具有性别特异性表达模式的CYP亚型。在肝脏中，Cyp2c11、Cyp2c13和Cyp4a2显示雄性特异性高表达，而Cyp2c12显示雌性特异性表达。在大脑中，CYP1A2、CYP3A和CYP4A1等酶在包括肝脏在内的多个器官中显示出雌性高表达的趋势。这些发现强调，在将啮齿动物研究结果转化至人类时，必须仔细考虑性别效应。
4.3 与药物发现的相关性
脑CYP环氧化酶代表了CNS药物发现中一个尚未充分探索的前沿领域。虽然sEH抑制目前是临床上更先进的方法，但直接靶向CYP环氧化酶——结合对物种特异性表达模式和遗传变异性的深入理解——为开发治疗神经和精神疾病的新型疗法提供了有希望的途径。人类与啮齿动物之间的显著物种差异强调了使用人源化模型和区域特异性分析来加速成功临床转化的必要性。未来的关键研究重点包括：基于最新的人脑图谱数据开发脑区特异性或细胞类型特异性的CYP调节剂；探索新发现的CYP2E1在神经炎症中作为直接药物靶点的作用；阐明如CYP4X1等孤儿脑富集CYP的功能；推进人源化CYP小鼠模型以弥合转化差距；以及验证CYP衍生的类二十烷酸作为CNS药物试验中患者分层的临床生物标志物。
5 sEH抑制剂（sEHIs）
可溶性环氧化物水解酶抑制剂（Soluble epoxide hydrolase inhibitors, sEHIs）是一类抑制sEH活性的药理制剂，从而延长环氧化二十碳三烯酸（Epoxyeicosatrienoic acids, EETs）的生物学效应。这些化合物发挥抗炎、抗氧化和血管舒张作用，并在心血管、神经退行性和代谢疾病的治疗中显示出有前景的治疗潜力。
5.1 AUDA
AUDA是一种有效的sEHI，具有显著的抗高血压和抗炎作用，并在多种动物模型中显示出心血管保护作用。AUDA显著降低血管通透性和炎症介质的表达，并能保护免受缺血再灌注损伤。然而，AUDA水溶性差、口服生物利用度低且代谢稳定性有限，限制了其临床应用。
5.2 AEPU
AEPU显示出良好的抗高血压和抗炎作用，其口服生物利用度和水溶性相对于AUDA有所改善。但AEPU选择性较低，可能抑制脱靶酶，导致潜在副作用。
5.3 t-AUCB
t-AUCB是较早开发的sEHIs之一，具有抗炎、抗癌和神经保护特性。它能有效增强非甾体抗炎药（Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）的抗炎作用。然而，t-AUCB代谢稳定性较差、半衰期短且生物利用度低，需要频繁给药以维持疗效。在某些肿瘤模型中，它可能通过抑制凋亡相关蛋白的活性而增加耐药性。
5.4 TPPU
TPPU具有高代谢稳定性，能在体内长时间维持活性，从而延长EETs的生物学效应。它显示出良好的抗炎、抗氧化和抗高血压作用，并在动物模型中表现出显著的神经保护作用。作为一种双功能制剂，TPPU还能抑制p38激酶，进一步增强其抗炎和神经保护作用。其生物利用度相对较高，口服给药可实现全身分布和稳定的药物水平。然而，长期使用TPPU可能导致代谢物积累，其复杂的代谢途径需要进一步研究以阐明其代谢物的潜在生理效应。
每种sEHI在抗炎、抗高血压和神经保护应用中均提供一定优势，但它们在代谢稳定性、生物利用度和选择性方面存在差异。根据具体临床目标选择合适的sEHI可以优化治疗结果并降低不良反应风险。近年来，sEH抑制剂在神经系统疾病动物模型中的研究取得了重大进展，多个新型候选药物已进入临床开发阶段。长期TPPU治疗已在多种阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）模型中被广泛验证可改善认知功能。UB-SCG-74在5XFAD小鼠中显示出持续疗效，且表现优于多奈哌齐。安全性药理学研究未显示毒性，支持推进至临床前监管评估。EC5026已进入帕金森病（Parkinson's disease, PD）和神经病理性疼痛的1b期临床试验，标志着sEH抑制剂从实验室向临床应用转化的关键阶段。然而，转化路径仍面临诸多挑战：血脑屏障穿透不足、潜在出血风险、物种差异导致的疗效变异性，以及药代动力学特性和长期安全性的不确定性。未来研究应侧重于：开发具有高血脑屏障穿透性的下一代sEH抑制剂；识别和验证临床生物标志物以指导患者分层；彻底评估sEH抑制的凝血风险并建立适当的风险管理方案；探索双靶点抑制剂以获得协同效应；以及加强从啮齿动物模型到大型动物和人类的跨物种验证。
6 EETs在脑血管疾病中的作用
越来越多的证据表明，EETs通过多种机制在脑血管疾病（如缺血性卒中和脑出血）中介导重要的保护作用。这些机制包括：抗凋亡和抗氧化作用，14,15-EET通过JNK/c-Jun和mTOR通路抑制氧糖剥夺下脑微血管平滑肌细胞凋亡，降低ROS产生并增强细胞存活，还促进星形胶质细胞BDNF释放，进一步支持神经保护。其他研究通过证明抑制神经元parthanatos（一种PARP-1依赖性程序性细胞死亡）和焦亡，进一步扩展了14,15-EET的神经保护机制。调节神经血管功能，EETs诱导血管舒张并增加局部脑血流量，从而改善营养供应，还调节钙通道和血管平滑肌张力，增强脑血管反应性和通透性。抗炎作用，通过抑制促炎介质释放和减少氧化应激，EETs有助于减轻脑出血后的神经炎症，并通过激活PPAR-α或抑制NF-κB通路减少神经元死亡。总之，EETs通过抑制炎症和氧化应激、限制继发性损伤、防止凋亡和改善神经血管功能提供多方面的神经保护。因此，延长其半衰期以增强生物活性代表了脑血管疾病的一种有前景的治疗策略。
7 EETs在脑小血管疾病中的作用
脑小血管疾病（Cerebral small vessel disease, CSVD）因其在缺血性卒中和血管性认知障碍（Vascular cognitive impairment, VCI）中的重要作用而日益受到关注。约占缺血性卒中的25%，是VCI的主要原因，CSVD是老年人功能衰退、残疾和认知缺陷的主要来源。诊断主要基于神经影像学特征。越来越多的证据将可溶性环氧化物水解酶（Soluble epoxide hydrolase, sEH）活性与VCI发病机制联系起来。在尸检研究中，微梗死和脑白质高信号（White matter hyperintensities, WMH）病灶附近的血管内皮中sEH免疫反应性升高，伴随其二醇代谢物14,15-二羟基二十碳三烯酸（14,15-Dihydroxyeicosatrienoic acid, 14,15-DHET）水平增加。临床上，较高的多不饱和脂肪酸二醇与其环氧化物前体（反映sEH活性）的血清比率与VCI患者的脑室周围WMH相关。这些观察表明，sEH活性增加以及随之而来的生物活性环氧化二十碳三烯酸（Epoxyeicosatrienoic acids, EETs）减少有助于CSVD及相关认知障碍。进一步研究表明，EETs可能通过促进脑血管舒张和调节血流来保护免受CSVD进展。EETs通过内皮-神经相互作用在脑自动调节中发挥关键作用。具体而言，14,15-EET通过SIRT1/FOXO3a通路和转位蛋白（Translocator protein, TSPO）减轻脑微血管内皮细胞的缺血再灌注损伤，从而减轻血管损伤驱动的神经炎症和凋亡。此外，sEH抑制已被证明能增强EETs生物活性，并可能减缓CSVD进展。总之，EETs在CSVD中发挥多种保护作用，包括调节脑血流、减轻缺血损伤、抗炎和抗氧化作用以及调节代谢途径。因此，延长EETs生物活性的策略代表了减缓CSVD发展的有前景的治疗方法。
8 EETs在癫痫中的作用
癫痫是一种常见的慢性神经系统疾病，其特征是由于脑神经元过度、超同步放电导致的反复发作。越来越多的证据表明环氧化二十碳三烯酸（Epoxyeicosatrienoic acids, EETs）在减轻癫痫发作活动中发挥作用。研究表明，EETs，特别是11,12-EET，通过激活G蛋白偶联内向整流钾（G-protein-coupled inwardly rectifying potassium, GIRK）通道显著降低海马CA1锥体神经元的兴奋性，导致谷氨酸释放减少并抑制癫痫样活动。在癫痫发作期间，大量多不饱和脂肪酸如花生四烯酸被释放。EETs不仅通过钾通道，还通过GABA相关机制对抗这种过度兴奋。抑制降解EETs的可溶性环氧化物水解酶（Soluble epoxide hydrolase, sEH）可延长其半衰期，并已被证明能延迟癫痫发作 onset，这一过程可能与增强神经类固醇合成有关。例如，sEH抑制剂TPPU增强EETs的抗惊厥作用。此外，sEH抑制和14,15-EET给药已被发现通过增强海马长时程增强（Long-term potentiation, LTP）改善癫痫发作引起的认知缺陷。这种保护涉及cAMP和CaMKII信号通路的调节，导致NMDA和AMPA受体功能改善。EETs还通过抗炎机制减轻癫痫发作严重程度。它们减轻癫痫发作期间的神经炎症，特别是减少谷氨酸介导的兴奋性毒性和相关的神经元死亡。在实验模型中，EETs通过减少癫痫发作诱导的树突棘丢失和炎症反应发挥神经保护作用。TPPU预处理不仅能降低癫痫发作严重程度，还能改善共病抑郁样行为，这与抑制小胶质细胞活化和降低IL-1β等炎症介质水平相关。总之，EETs通过多种协同机制对抗癫痫：降低神经元兴奋性、增强GABA介导的抑制、改善突触可塑性、防止树突棘丢失和抑制神经炎症。这些发现强调sEH抑制是癫痫的一种有前景的新型治疗策略。
9 EETs在帕金森病中的作用
帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种多因素神经退行性疾病，由氧化应激、神经炎症和凋亡等过程驱动。EETs通过调节多种信号通路对抗这些病理机制，从而减少氧化和内质网应激，并随后抑制神经炎症和凋亡反应。这些作用有助于减轻PD相关的神经元损伤。因此，抑制EETs代谢酶可溶性环氧化物水解酶（Soluble epoxide hydrolase, sEH）以延长EETs半衰期已成为PD的潜在治疗策略。在EETs中，14,15-EET作为一种主要的环氧脂肪酸，在PD模型中显示出显著的神经保护作用。PD患者大脑中sEH表达升高，药理学抑制其水解酶结构域或基因缺失小鼠sEH均可减轻1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine, MPTP）诱导的神经毒性。通过防止14,15-EET降解，这些方法提高脑EETs水平，抑制神经炎症并减缓神经退行性变。EETs还通过对抗PD中氧化应激诱导的凋亡来保护神经元。鉴于PD中多巴胺能神经元丢失与氧化损伤密切相关，14,15-EET已被发现能减少PTEN氧化并调节Akt磷酸化，从而减弱促凋亡信号并促进神经元存活。因此，EETs在PD中主要通过抗氧化、抗凋亡和抗炎发挥神经保护作用。通过sEH抑制稳定EETs已在多种PD模型中得到验证，关键分子介质包括NF-κB、Akt和JNK/c-Jun通路。这些发现支持sEH作为PD的有前景的治疗靶点。
10 EETs在阿尔茨海默病或认知障碍中的作用
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是与痴呆相关的最普遍的神经退行性疾病。近期研究表明环氧化二十碳三烯酸（Epoxyeicosatrienoic acids, EETs）有助于神经保护、抗炎和改善AD中的线粒体功能障碍。EETs预处理已被证明能有效减轻Aβ诱导的线粒体损伤。在细胞AD模型中，EETs有助于维持线粒体膜电位、减少线粒体碎片化并增强细胞耗氧量。外源性EETs补充显著减弱Aβ诱导的活性氧（Reactive oxygen species, ROS）产生，减轻线粒体功能障碍，降低氧化应激并改善细胞呼吸，从而减少Aβ神经毒性并对抗疾病进展。此外，TPPU有效减弱星形胶质细胞和小胶质细胞活化，保护海马神经元和突触蛋白，最终改善认知功能。此外，sEH抑制通过稳定内源性EETs水平（特别是8,9-EET和14,15-EET）减轻神经炎症、神经元死亡和氧化应激。在Aβ诱导的AD小鼠模型中，这通过调节GSK3β调控的NF-κB、p53和Nrf2信号通路产生抗AD作用。与此一致，在果蝇AD模型和人共培养细胞模型中，TPPU通过升高14,15-EET水平并抑制TLR4/NF-κB和p38 MAPK通路显著抑制神经炎症，并改善果蝇的嗅觉记忆和学习能力。在AD小鼠模型中，药理学抑制sEH或基因缺失Ephx2均显著减少Aβ沉积。升高的EETs水平不仅减少海马中的Aβ聚集并保护神经元免受Aβ毒性，还通过增强溶酶体生物发生促进Aβ清除。这些效应与改善的认知表现和减少的星形胶质细胞活化密切相关。因此，EETs在AD病理中通过减轻Aβ诱导的线粒体功能障碍、减少Aβ积累以及增强神经保护和溶酶体功能发挥关键作用。EET信号传导的相关性扩展到其他认知障碍；例如，在糖尿病相关认知障碍模型中，sEH抑制延长EETs半衰期，减少氧化应激、炎症和凋亡，并在糖尿病诱导的海马损伤后显著改善认知功能。EETs广泛的抗炎和抗凋亡特性有助于减轻神经元损伤并支持受损神经元的修复，从而在多种神经病理条件下保持认知功能。
11 EETs在精神疾病中的作用
新兴证据表明环氧化二十碳三烯酸（Epoxyeicosatrienoic acids, EETs）通过发挥抗炎、神经保护和神经信号调节作用，在精神疾病（特别是抑郁症和精神障碍）中发挥重要作用。在内侧前额叶皮层（Medial prefrontal cortex, mPFC）中，EET信号传导与抑郁病理有关。抑郁症小鼠模型表现出可溶性环氧化物水解酶（Soluble epoxide hydrolase, sEH）活性增加，这与抑郁样行为负相关。编码sEH的Ephx2基因缺失增强应激韧性并减少此类行为，而药理学sEH抑制产生快速抗抑郁样效应，强调了EET通路调节与抑郁状态之间的直接联系。EET信号传导部分通过调节星形胶质细胞的ATP释放来对抗抑郁样行为。在抑郁条件下，星形胶质细胞功能因应激而严重受损；EETs可通过ATP介导的机制调节这些改变以减轻应激诱导的症状。Ephx2敲除和sEH抑制均有助于恢复正常的星形胶质细胞功能。此外，EETs通过其抗炎特性表现出治疗潜力：sEH抑制减少抑郁模型中的神经炎症反应，从而改善行为缺陷。这种效应的特征是抑制促炎因子释放和增强神经应激韧性。除抑郁症外，EETs及其代谢物表现出与多种精神疾病相关的广泛抗炎活性。sEH抑制剂已被证明能增强EETs介导的抗炎作用，并在临床前模型中引发抗抑郁和抗精神病样活性，提示其作为新型精神治疗药物的潜力。EETs还通过调节离子通道和细胞内信号通路提供神经保护。通过减少氧化应激和凋亡，EETs支持整体脑功能并增强应激适应性。它们对神经传递的影响可能扩展到多个系统，包括GABA能信号传导，从而减轻精神疾病的症状严重程度。EETs在精神疾病（主要是抑郁症）中的保护作用主要通过星形胶质细胞中的EET-sEH信号通路介导，核心机制包括调节星形胶质细胞ATP释放、抑制神经炎症和调节肝-脑轴信号传导。然而，EET-sEH通路在其他精神疾病（如精神分裂症和焦虑症）中的作用目前主要停留在基于综述的总结层面，缺乏来自原始研究的直接证据。未来需要更多独立的原始研究进行验证。
12 EETs在神经病理性疼痛中的作用
近年来，EETs及其调节酶sEH在神经病理性疼痛中的作用引起了广泛关注，揭示了一个有趣的复杂性：虽然大多数EET区域异构体（14,15-EET、11,12-EET、8,9-EET）表现出明确的镇痛作用，但5,6-EET通过激活TRPA1通道介导痛觉过敏。EETs在疼痛调节中的双重作用表现出显著的区域异构体特异性特征。在这些EETs中，14,15-EET是研究最广泛的。在丘脑出血后中枢性卒中后疼痛（Central post-stroke pain, CPSP）的大鼠模型中，早期给予14,15-EET显著抑制胶质细胞活化，降低促炎细胞因子和凋亡相关蛋白的表达，并有效减轻机械性异常性疼痛。该研究明确指出14,15-EET的抗伤害性作用至少部分通过抑制神经炎症和凋亡介导。另一项研究表明，外源性EETs有效减轻CPSP大鼠的机械性异常性疼痛，起效更快且镇痛效果优于当前一线药物加巴喷丁。EETs的镇痛机制涉及多方面的信号调节。在脊髓水平，EETs或sEH抑制通过两种机制产生抗痛觉过敏作用：抑制环氧合酶-2（Cyclooxygenase-2, COX-2）的诱导，以及通过上调类固醇生成急性调节蛋白（Steroidogenic acute regulatory protein, StARD1）快速促进神经类固醇生成。此外，EETs能激活内源性阿片系统和GABA能系统，从而提供优于吗啡或加巴喷丁的疼痛缓解。鉴于EETs的镇痛作用及其被sEH快速降解，靶向sEH的抑制剂已成为神经病理性疼痛的一种极具前景的治疗策略。大量临床前证据已证实sEH抑制在炎性疼痛和神经病理性疼痛模型中的疗效，且与许多常规镇痛药相比副作用更少。例如，基于丘脑出血CPSP大鼠模型的研究发现，sEH抑制剂TPPU显著提高机械性缩爪阈值，降低内质网应激标志物和MAPK炎症信号（p-p38和p-JNK）的表达，并抑制病灶周围小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。这种镇痛作用可被EET拮抗剂14,15-EEZE完全消除。该研究进一步提出，内质网应激与神经炎症之间的恶性循环构成CPSP中枢敏化的关键机制，而EET/sEHi轴通过中断这种串扰发挥镇痛作用。新型sEH抑制剂AMHDU在糖尿病触觉异常性疼痛模型中表现出显著的镇痛活性，镇痛效果与加巴喷丁相当，但由于机制不同而无成瘾风险，还表现出低急性口服毒性和高治疗指数。化疗诱导的周围神经病变（Chemotherapy-induced peripheral neuropathy, CIPN）是癌症治疗中主要的剂量限制因素。2025年，一种新型sEH抑制剂FP9在紫杉醇诱导的CIPN小鼠模型中表现出显著且持续的镇痛效果，优于加巴喷丁，口服生物利用度为78%。这些发现表明稳定EETs等环氧脂肪酸是慢性疼痛管理的一种有前景的策略。近年来，研究人员开始探索将sEH与其他靶点结合的双靶点抑制剂。2024年，sEH/HDAC6双靶点抑制剂M9被报道在体内表现出强效镇痛作用，且镇痛耐受性优于加巴喷丁，成为首个具有体内抗神经病理性疼痛和抗炎活性的sEH/HDAC6双靶点抑制剂。EETs在神经病理性疼痛中的研究突出了两个值得注意的轨迹：第一，区域异构体的功能分化——5,6-EET通过TRPA1介导促伤害性作用，而8,9-、11,12-和14,15-EET通过多种机制发挥镇痛作用。这种“双重作用”揭示了EET信号传导的精妙复杂性。第二，sEH作为治疗靶点的临床转化——sEH抑制剂在多种神经病理性疼痛模型（包括CPSP、CIPN和糖尿病神经病变）中表现出强效镇痛作用和疾病修饰潜力。当前挑战包括：提高sEH抑制剂的临床转化效率，因为单一靶点策略的局限性提示多靶点或多模式方法可能更有前景；进一步阐明不同EET区域异构体在疼痛网络中的精确功能定位和信号通路；以及优化药物设计以放大EETs介导的镇痛作用，同时避免源于5,6-EET-TRPA1轴的潜在副作用。随着sEH/HDAC6抑制剂等双靶点抑制剂的出现以及EET受体信号通路的持续阐明，该领域有望为神经病理性疼痛提供新型靶向治疗选择。
13 EETs在非神经系统疾病中的作用
EETs在一系列非神经系统疾病中发挥重要的调节和保护作用，特别是在心血管系统、癌症、代谢性疾病和炎症性疾病中。在心血管系统中，EETs不仅诱导血管舒张以改善血流，还通过抗炎和抗纤维化作用在动脉粥样硬化、高血压和心力衰竭等情况下发挥心脏保护作用。抑制可溶性环氧化物水解酶（Soluble epoxide hydrolase, sEH）可延长EETs的活性并增强其心脏重塑过程中的抗炎功效。此外，EETs通过抑制血小板聚集和促进纤维蛋白溶解帮助预防血栓形成，从而降低包括心肌梗死和卒中在内的血栓事件风险。此外，14,15-EET通过激活PPARα和抑制心肌细胞铁死亡减轻脓毒症诱导的心肌病。在肿瘤学中，EETs通过促进血管生成和抑制凋亡有助于原发性肿瘤生长和多器官转移。这种促转移作用不仅依赖于原发性肿瘤增殖，还与EETs在继发部位的血管生成作用有关，促进肿瘤播散。因此，抑制EET信号传导可有效抑制肿瘤生长和转移。在细胞水平上，EETs通过上调超氧化物歧化酶和过氧化氢酶等抗氧化酶保护癌细胞免受氧化应激，从而减少线粒体损伤和凋亡。例如，在三氧化二砷处理的癌细胞中，11,12-EET显著减弱ROS诱导的损伤和细胞死亡。EETs还增强内皮细胞迁移和血管生成，进一步支持肿瘤进展。这些效应通常通过与其他信号通路（如COX-2）的串扰来增强肿瘤血管化和血液供应。此外，EETs与乳腺癌耐药性的发展有关。在他莫昔芬处理的乳腺癌细胞中观察到CYP3A4衍生的11,12-EET水平升高，破坏该通路可使细胞对治疗重新敏感，凸显EETs作为克服耐药性的潜在靶点。在代谢性疾病中，EETs有助于调节脂质代谢和改善胰岛素敏感性。研究表明，EETs改善代谢综合征和糖尿病等条件下的代谢参数，通过减轻炎症反应，还降低相关的心血管风险。在肝脏等外周组织中，EETs发挥抗氧化和抗凋亡作用，有助于维持细胞稳态并防止氧化损伤。总之，这些研究表明EETs在神经系统之外的广泛病理生理过程中发挥重要作用，包括抑制血小板聚集、抗炎和抗氧化保护、促进血管生成、肿瘤进展、抑制凋亡和调节脂质代谢。这些多方面作用使EETs成为潜在的有价值靶点，特别是在耐药癌症和心血管代谢疾病中。
14 结论与展望
EETs通过多种机制改善一系列神经系统疾病——包括脑血管疾病、癫痫、帕金森病、阿尔茨海默病、精神疾病和神经病理性疼痛。这些机制包括抗炎和抗凋亡作用、增加脑血流量、减少兴奋性毒性、减少树突棘丢失、降低氧化应激和增强神经类固醇分泌。在动物模型中，抑制可溶性环氧化物水解酶（Soluble epoxide hydrolase, sEH）可提高内源性EETs生物利用度，已被证明能减缓多种中枢神经系统（Central nervous system, CNS）疾病的进展并促进神经保护，从而减轻脑损伤严重程度。鉴于这些多模式益处，sEH抑制剂代表了广泛脑部疾病的一种有吸引力的治疗策略。然而，在开发和评估sEH抑制疗法时，必须面对几个严峻的现实：尽管临床前数据令人信服，但先导化合物未能超越II期；持续存在的血脑屏障穿透差距限制了CNS应用；对EET信号传导机制理解的根本性差距；以及单一靶点抑制策略的局限性。虽然作为增强EETs产生的上游策略在理论上具有吸引力，但直接靶向CYP环氧化酶面临巨大挑战。正如一篇综述所指出的，“在体内靶向CYP环氧化酶是困难的，因为这些酶参与许多当前临床药物的代谢”。人脑表达CYP2J2作为主要环氧化酶，而小鼠中多个Cyp2j亚型使转化复杂化。CYP环氧化酶激活剂尚未成功开发为药物候选物，鉴于其在异生物质代谢中的广泛作用，可预见到大量的脱靶风险。这条途径对于机制探索仍比近期药物开发更有价值。展望未来，学界应优先考虑：严格验证具有优越疗效和安全性特征的双靶点sEH抑制剂；加强识别和验证EETs同源G蛋白偶联受体（G protein-coupled receptors, GPCRs），作为精确受体药理学的大门；改进能更好预测临床结果的临床前模型，大鼠模型在sEH靶向治疗的转化相关性方面优于小鼠模型；以及探索外周限制性和非血脑屏障依赖性策略（例如，通过外周抗炎产生间接CNS效应）——正在进行的EC5026治疗PD的STEP研究将为指导未来方向提供关键的转化数据。
