《Neural Plasticity》：Investigating the Role of Sodium Butyrate in Mouse Models of IBD: A Multimodal Structural and Functional MRI Study
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炎症性肠病（IBD）患者通过肠脑轴（GBA）出现中枢神经系统异常，导致脑结构和功能改变。丁酸盐已被证明可通过GBA影响中枢神经系统，对IBD相关的神经问题具有潜在益处。然而，由于人体研究中存在混杂因素，直接评估丁酸盐对IBD患者中枢神经系统的影响较为困难。本研
炎症性肠病（IBD）患者通过肠脑轴（GBA）出现中枢神经系统异常，导致脑结构和功能改变。丁酸盐已被证明可通过GBA影响中枢神经系统，对IBD相关的神经问题具有潜在益处。然而，由于人体研究中存在混杂因素，直接评估丁酸盐对IBD患者中枢神经系统的影响较为困难。本研究采用小鼠模型，通过多模态MRI探讨丁酸钠（NaB）对IBD脑结构和功能的影响。将15只小鼠平均分为三组：健康对照组、IBD组和IBD+NaB组（NaB组）。三组均使用9.4T磁共振成像扫描仪进行扫描。扫描序列分别包括弥散张量成像（DTI）、三维T2加权成像和功能MRI（fMRI），以评估各组间白质完整性、灰质核团体积和神经活动的变化。与IBD组相比，NaB组炎症减轻。在IBD组和NaB组中，左侧小脑下脚（绳状体）区域白质纤维束的平均弥散率（MD）值均低于HC组。在两组区域（一个未定义区域和左侧尾壳核）中观察到核团体积的组间差异。在右侧脑桥网状核、丘脑外侧后核、左侧简单小叶和右侧中脑网状核中观察到神经活动的组间差异。此外，在右侧伏隔核、左侧中间网状核和右侧海马CA3区观察到神经局部活动一致性的改变。这些结果表明，NaB减轻了IBD小鼠的炎症程度，并通过GBA诱导脑结构和功能的改变。
**论文解读：丁酸钠调控IBD小鼠肠脑轴的影像学研究**
**一、研究背景与问题**
炎症性肠病（IBD）是一类复发性系统性炎症疾病，以腹痛、腹泻、血便和体重减轻为主要特征。既往认为IBD患病率与工业化水平相关，但随着全球工业化进程，IBD已成为世界性健康问题。IBD患者不仅承受肠道症状，还常伴随焦虑、抑郁等肠外表现，严重影响生活质量。肠脑轴（GBA）是胃肠道与中枢神经系统之间的双向通讯网络，涵盖肠神经系统、自主神经分支、神经免疫和神经内分泌信号通路。来自内脏的感觉信息经脊髓和迷走神经传入孤束核等区域，并通过多突触通路连接下丘脑和边缘前脑，而扣带回、岛叶皮层、杏仁核等结构则调节迷走和脊髓自主神经传出，形成双向调控。
既往证据表明心理因素在IBD病理生理和病程中起作用，中枢特定网络如边缘系统和奖赏回路的结构或功能改变深刻影响患者情绪状态。因此，探究IBD患者脑结构和功能变化对病情评估和精神健康具有重要意义。MRI凭借高分辨率、无辐射和多参数成像优势成为研究脑结构和功能的工具，如基于体素的形态学（VBM）、弥散张量成像（DTI）可评估脑容量和白质纤维束完整性，功能MRI（fMRI）可实时监测静息态或任务态神经活动变化。然而人群研究结果常因样本、生活环境和治疗方案差异而出现变异性。此外，丁酸盐可通过血脑屏障影响神经炎症，但口服丁酸盐大部分被肠道细胞消耗和肝脏代谢，进入体循环到达脑部的剂量极低，提示其主要通过GBA影响中枢。然而丁酸盐补充对IBD患者脑功能的精确效应仍不明确，且临床研究中患者常已接受多种治疗干预，存在显著混杂因素。因此，建立IBD动物模型评估不同干预条件下脑结构功能变化可能获得比人体研究更精确的结果。
**二、研究目的与主要技术方法**
该研究利用动物模型和fMRI技术观察丁酸钠（NaB）补充对IBD小鼠脑功能和结构的影响，并分析与肠道炎症标志物的相关性，以阐明丁酸盐经GBA对IBD小鼠脑结构和功能的作用。研究采用的主要关键技术方法包括：①建立葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的IBD小鼠模型，将15只7周龄雌性BALB/c小鼠随机分为健康对照组（HC）、IBD组和IBD+NaB组（NaB组），每组5只，小鼠由天津实验动物中心提供；②通过疾病活动指数（DAI）评分、结肠长度测量、H&E染色及血清ELISA检测炎症因子（IL-6、IL-1β、IL-10）评估肠道炎症；③使用9.4T Bruker小动物MRI系统进行多模态扫描，包括三维T2加权成像（3D T2WI）用于VBM分析、DTI用于白质纤维评估、BOLD-fMRI用于神经活动检测；④影像数据分析采用SPM12和RStudio软件，进行VBM、弥散参数（FA、MD）提取以及ALFF和ReHo计算。
**三、研究结果**
（1）**NaB改善IBD小鼠肠道损伤和全身炎症**：随着IBD建模时间延长，IBD小鼠体重逐渐下降、DAI评分逐渐升高，NaB给药可缓解这一趋势（p<0.05）。血清ELISA显示，与HC组相比，IBD组促炎细胞因子IL-6和IL-1β水平升高，NaB可降低IBD小鼠血清促炎因子水平并升高抗炎因子IL-10水平。结肠长度测量显示HC组为8.30±0.67 cm，IBD组为5.92±0.46 cm，NaB组为7.76±0.76 cm，组间差异显著。H&E染色显示IBD小鼠肠组织出现明显病理改变，而NaB组肠壁损伤程度明显轻于IBD组。
（2）**NaB小鼠左侧尾壳核VBM低于IBD组**：VBM分析显示三组在两个区域存在差异：右侧大脑半球一个未定义区域（涵盖齿状回、海马CA3和副下托等多个功能区）和左侧尾壳核。在未定义区域内，IBD组和NaB组VBM均低于HC组，但IBD与NaB组间无统计学差异；在左侧尾壳核，NaB组脑体积略小于IBD组，但与HC组无显著差异。
（3）**IBD和NaB小鼠左侧小脑下脚MD低于HC组**：三组共测量137对双侧对称白质纤维束的FA和MD值，经FDR校正后，仅左侧小脑下脚（绳状体）区域MD值存在显著组间差异。HC组该区域MD值高于其他两组，而IBD和NaB组间无统计学差异。
（4）**NaB调节IBD小鼠特定脑区异常神经活动**：zALFF比较显示，与HC组相比，IBD组右侧脑桥网状核神经活动显著增强，而右侧丘脑外侧后核、左侧简单小叶和右侧中脑网状核神经活动降低。与IBD组相比，NaB组在右侧丘脑外侧后核和右侧中脑网状核神经活动增强，且与HC组无显著差异；但在右侧脑桥网状核和左侧小脑简单小叶的神经活动改变与IBD组无显著差异。
（5）**NaB调节IBD小鼠特定脑区局部活动一致性改变**：zReHo比较显示，与HC组相比，IBD组右侧伏隔核局部活动一致性增加，NaB组逆转了这一效应并更接近HC组；相反，IBD组左侧中间网状核和右侧海马CA3区局部活动一致性较HC组降低，NaB组未出现这种降低趋势，与HC组无明显偏差。
**四、讨论与结论总结**
本研究表明，NaB通过GBA影响IBD小鼠的脑结构和功能，其作用可能与其调节神经炎症程度相关。既往研究已证实NaB可降低IBD小鼠血清促炎因子水平并促进抗炎因子释放，本研究结果与之一致。在脑结构方面，IBD诱导情绪相关脑区（如右侧未定义区域涵盖的海马及旁海马结构）体积减少，这可能与神经元变性导致细胞萎缩有关，NaB未能改善这一变化；左尾壳核体积变化可能反映细胞毒性水肿或代偿性适应。MD值的降低可能源于局部细胞毒性水肿导致水分子扩散受限，但FA值无显著差异，降低了MD差异的可靠性。在脑功能方面，IBD小鼠右侧脑桥网状核活动增强可能与焦虑样高警觉状态相关，丘脑外侧后核和小脑简单小叶活动降低可能与运动功能受损有关。ReHo分析显示IBD小鼠伏隔核与海马CA3区局部活动一致性呈相反趋势，这可能与神经炎症对伏隔核微胶质激活增强神经元功能连接，同时抑制海马神经发生降低神经元同步性有关。NaB可逆转这些异常，提示其通过GBA调节IBD小鼠情绪和运动功能。
研究结论：该研究创新性地采用多模态fMRI评估NaB对IBD小鼠GBA的作用，揭示NaB具有抗炎特性，能够减轻IBD小鼠的炎症；同时NaB影响IBD小鼠脑结构和功能的改变，这一现象可能与其调节神经炎症程度的能力有关。丁酸钠对IBD小鼠肠道和脑的作用可为未来开发延缓或预防IBD相关长期神经并发症的药物提供基础。值得注意的是，本研究存在样本量较小且均为雌性小鼠、未设置不同剂量和时间尺度等局限，未来需开展更大规模的动物实验并探究免疫机制以进一步阐明NaB对IBD小鼠GBA的影响。
