《Comprehensive Physiology》：Short-Chain Fatty Acids: Microbial Metabolites Driving Gut-Eye Axis Signaling
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短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）已成为肠-眼通讯的关键分子介质，将微生物代谢与眼部生理及疾病联系起来。SCFAs通过膳食纤维的微生物发酵产生，作为系统性信号分子，经激活SCFA响应性受体及表观遗传机制，调节免疫稳态、代谢
短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）已成为肠-眼通讯的关键分子介质，将微生物代谢与眼部生理及疾病联系起来。SCFAs通过膳食纤维的微生物发酵产生，作为系统性信号分子，经激活SCFA响应性受体及表观遗传机制，调节免疫稳态、代谢功能、血管完整性和神经炎症通路。越来越多的证据表明，SCFAs影响与眼部健康密切相关的生物学过程，包括炎症、氧化应激、神经变性和病理性血管生成。实验研究、代谢组学及新兴临床研究提示，SCFA信号传导紊乱可能参与视网膜及眼表疾病的发病机制；然而，调控眼部暴露、靶点结合及治疗疗效的机制仍未完全阐明，凸显了机制认知与临床转化之间的关键差距。本综述将现有证据整合为机制性与转化性框架，将SCFAs定位为肠-眼轴的核心效应分子。我们进一步评估了SCFA调节的治疗潜力，并识别了临床实施的主要障碍，包括生物利用度、药代动力学、给药剂量及长期安全性，从而为眼科微生物组来源的精准治疗开发绘制路线图。
本综述系统梳理了短链脂肪酸（SCFAs）在肠-眼轴中的核心作用，围绕其生物合成、系统分布、受体信号、眼部疾病证据及治疗转化展开论述。全文主体内容总结如下。
**1 引言**
肠道微生物组通过产生生物活性代谢物调节全身生理功能，并参与肠-肺轴、肠-脑轴等器官间通讯。近年来该范式扩展至眼部，形成肠-眼轴概念。肠道菌群组成改变与糖尿病视网膜病变（DR）、年龄相关性黄斑变性（AMD）、青光眼及免疫介导性眼内炎症相关，但连接肠道微生物活性与眼部生理的分子信号尚未完全明确。短链脂肪酸（SCFAs）是其中研究最充分的代谢物，主要为乙酸（C2）、丙酸（C3）和丁酸（C4），由结肠微生物发酵膳食纤维产生。SCFAs通过G蛋白偶联受体（GPCRs），包括游离脂肪酸受体2（FFAR2/GPR43）、游离脂肪酸受体3（FFAR3/GPR41）和羟基羧酸受体2（HCAR2/GPR109A），以及抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）等机制发挥生物学效应，调节免疫细胞分化、细胞因子产生、上皮屏障完整性、细胞代谢、氧化应激反应和血管稳态。眼部虽具有免疫豁免和特殊屏障，仍对系统性代谢和免疫信号敏感。实验模型显示SCFAs对视网膜新生血管和眼部炎症具有保护作用，提示其为肠-眼轴的候选效应分子。然而，循环SCFAs到达眼部组织的程度、眼内组织特异性信号机制及实验发现与人类疾病的相关性仍不明确。本综述旨在建立SCFAs作为肠-眼轴关键效应物的机制与转化框架。
**2 SCFA生物合成与系统分布**
**2.1 微生物发酵途径**
SCFA产生始于人体酶无法消化的复杂膳食纤维的发酵。主要产丁酸菌属包括粪杆菌属（*Faecalibacterium*）、罗斯氏菌属（*Roseburia*）和优杆菌属（*Eubacterium*），通过直接发酵和微生物交叉互养作用产生丁酸。不同纤维倾向于促进不同SCFA的产生：果胶主要支持产乙酸菌生长，菊粉和其他果聚糖则有利于产丙酸菌属如拟杆菌属（*Bacteroides*）和普雷沃氏菌属（*Prevotella*）。微生物交叉互养是SCFA产生的重要生态过程，初级发酵菌（如*Bifidobacterium adolescentis*和*Ruminococcus bromii*）降解复杂碳水化合物产生中间代谢物，次级发酵菌（如厚壁菌门和拟杆菌门成员）进一步利用这些中间物生成SCFAs。体外研究显示，双歧杆菌来源的乙酸和乳酸可被罗斯氏菌属、优杆菌属和厌氧丁酸菌属利用产生丁酸；乳酸也可被韦荣球菌属和丙酸杆菌属转化为丙酸。乙酸产生还可通过涉及甲酸种间底物交换的Wood-Ljungdahl途径（还原性乙酰辅酶A途径）进行。乙酸、丙酸和丁酸在丰度、代谢、受体偏好和系统分布上存在显著差异：乙酸是循环中最丰富的SCFA；丙酸在肝脏代谢中发挥重要作用；丁酸尽管系统浓度较低，却具有强效免疫调节和表观遗传效应。人乳寡糖（HMOs）可通过双歧杆菌发酵促进婴儿肠道SCFA产生，维持肠道pH并增强免疫力，可能降低早产儿视网膜病变（ROP）风险。
**2.2 吸收与转运**
SCFAs由结肠上皮细胞通过单羧酸转运蛋白1（MCT1，由*SLC16A1*编码，偶联H
+转运）和钠偶联单羧酸转运蛋白1（SMCT1，由*SLC5A8*编码）吸收。吸收后经门静脉到达肝脏。结肠腔内总SCFA浓度通常为50–150 mM，其中乙酸占60%–70%，丙酸占15%–25%，丁酸占10%–20%；由于结肠细胞利用和肝脏首过代谢，循环浓度显著较低，处于低微摩尔范围，循环乙酸浓度通常为50–200 μM，丙酸和丁酸通常低于10 μM。约60%–80%的SCFAs被吸收进入血液。丙酸经糖异生转化为葡萄糖，丁酸是结肠细胞的重要能量来源。不同SCFA的药代动力学特征差异显著，影响其外周和眼部暴露水平。
**2.3 受体生物学与肠外信号传导**
SCFAs通过GPCRs（FFAR2/GPR43、FFAR3/GPR41和HCAR2/GPR109A）及HDAC抑制发挥作用。FFAR2和FFAR3主要经Gαi/o和Gαq信号通路，调节环磷酸腺苷（cAMP）、钙离子流、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和细胞外信号调节激酶（ERK）级联。HCAR2可被丁酸及内源性配体如β-羟基丁酸和烟酸激活，介导抗炎信号。乙酸优先激活FFAR2，可刺激AMP活化蛋白激酶（AMPK）信号，降低氧化应激和炎症细胞因子产生，改善血管完整性，并增强白细胞介素-22（IL-22）产生。丙酸是FFAR2和FFAR3的强效配体，通过FFAR3减少IL-4、IL-5和IL-17A等炎症细胞因子表达，增加肽YY（PYY）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）分泌，改善葡萄糖稳态。丁酸兼具GPCR配体和强效HDAC抑制剂功能，激活FFAR2、FFAR3和HCAR2，增强黏膜免疫功能，减少TNF-α、IL-6、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等促炎介质表达，并通过AMPK信号增加紧密连接蛋白表达。
**2.4 系统分布与眼部暴露**
SCFAs可能通过血-视网膜屏障（BRB）影响视网膜，视网膜细胞表达SMCT1、SMCT2和MCT1等单羧酸转运蛋白。然而，眼组织内SCFA浓度的直接测量数据极为有限。SCFA可结合的GPCRs存在于视网膜神经节细胞和Müller胶质细胞中。系统性SCFA给药在临床前模型中可调节视网膜炎症和血管病理，但眼内暴露的直接定量证据仍缺乏。
**3 肠-眼轴：机制见解**
**3.1 免疫调节**
SCFAs通过受体依赖性信号和丁酸的HDAC抑制调节免疫应答，与调节性T细胞分化、巨噬细胞活性调节及炎症细胞因子产生抑制相关。丁酸和丙酸最一致地参与促调节性T细胞应答及增加IL-10和TGF-β产生。实验性葡萄膜炎研究表明SCFA给药可减轻眼部炎症并改变系统性免疫应答，但视网膜或局部眼免疫细胞的具体贡献尚未完全明确。目前眼组织内直接证据有限，需眼部特异性研究确定相关SCFAs、靶细胞群、受体和下游通路。
**3.2 血管保护**
SCFAs可能通过调节血管内皮生长因子（VEGF）信号影响血管稳态。HDAC活性与血管生成信号通路紧密相关，包括缺氧诱导因子1α（HIF-1α）和VEGF表达的调控。丁酸和丙酸可抑制HDAC活性，HDAC抑制可抑制VEGF驱动的血管生成和内皮增殖。SCFAs通过抑制NF-κB和MAPK信号减轻内皮炎症，降低IL-6、IL-8和VCAM-1等粘附分子表达。丙酸和丁酸在0.1–2.0 mM浓度范围内降低内皮通透性，增强内皮屏障稳定性，丁酸可增加VE-钙黏蛋白和claudin-5表达，同时维持内皮细胞线粒体功能和代谢稳态。SCFAs还可能调节一氧化氮（NO）信号和血管张力，HDAC抑制可抑制eNOS表达和血管生成。这些效应在外周和中枢血管系统已有充分证据，但在视网膜微血管和BRB功能中的直接相关性仍需阐明。
**3.3 氧化应激与代谢调节**
SCFAs尤其是丁酸作为代谢底物，支持线粒体氧化磷酸化和能量产生。乙酸和丁酸可减少活性氧（ROS）积累，防止线粒体功能障碍，丁酸通过恢复线粒体自噬等质量控制机制保护神经元免受氧化损伤。SCFAs通过调节Kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）/核因子E2相关因子2（Nrf2）通路激活抗氧化酶表达。SCFAs还可激活AMPK和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1α（PGC-1α）通路，促进线粒体生物发生和代谢适应。大多数证据来自体外细胞研究和非眼部组织，视网膜特异性验证仍有限。
**3.4 SCFA产生微生物组在视网膜疾病中的作用**
**3.4.1 视网膜疾病中的失调模式**
视网膜疾病（DR、AMD、ROP）中反复观察到以SCFA产生菌丰度降低为特征的菌群失调。在DR中，抗炎共生菌减少伴随全身炎症和氧化应激增加。AMD患者肠道菌群组成向促炎菌群富集和有益菌耗竭方向改变。ROP中观察到早期微生物定植模式改变和微生物多样性降低。然而，多数研究为横断面设计，依赖分类学分析而非直接代谢物测量，无法确定因果关系，且特定菌群关联在不同研究间不一致。纵向、多中心整合微生物组和代谢组数据的研究十分必要。
**3.4.2 宿主界面**
肠道上皮屏障是第一个关键界面，防止病原易位同时允许SCFAs等有益代谢物吸收。屏障破坏导致“肠漏”，促进微生物产物进入循环和全身炎症，促成视网膜血管和神经变性改变。血-视网膜屏障是第二个关键界面，由内皮细胞、周细胞和支持性胶质成分组成，维持视网膜免疫特权。两个屏障的破坏均可对视网膜完整性产生显著影响，构成肠道来源代谢物和炎症介质影响视网膜病理的双向轴。
**3.4.3 混杂因素与方法**
膳食组成尤其是纤维摄入是肠道微生物多样性和SCFA产生的主要决定因素。抗生素暴露可破坏肠道微生物群落并降低SCFA产生能力。代谢状态（尤其是糖尿病患者的血糖控制）影响微生物组组成和功能。方法学方面，16S核糖体RNA测序用于分类学分析，全基因组宏基因组方法提供微生物功能能力信息。研究设计、队列特征、膳食因素和测序方法的差异是显著挑战，需标准化分析方法和整合多组学数据。
**4 SCFAs与眼部疾病相关的证据**
**4.1 支持SCFAs在眼部疾病中因果作用的实验证据**
实验性自身免疫性葡萄膜炎中，改变肠道菌群可降低疾病严重程度，与自身反应性T细胞从肠道向眼部迁移减少相关。内毒素诱导的葡萄膜炎中，全身给予SCFAs可抑制眼内炎症，治疗后眼组织可检测到SCFAs。直接补充乙酸、丙酸或丁酸可减轻多种实验系统中的炎症反应并改善视网膜结局。口服三丁酸甘油酯（丁酸前药）可减少小鼠干燥应激模型中的眼表炎症。糖尿病背景下，丁酸钠可改善视网膜功能障碍和结构损伤。受体靶向研究显示SCFA介导的受体激活调节炎症信号和屏障完整性，HDAC抑制提供额外的表观遗传机制。
**4.2 眼部疾病背景下的证据**
免疫介导的眼内炎症为SCFAs与疾病关联提供最有力的证据。口服SCFAs显著降低实验性自身免疫性葡萄膜炎严重程度，丙酸和丁酸效果最佳；内毒素诱导的葡萄膜炎中SCFA治疗减少眼内炎症和细胞因子产生。干眼症患者肠道微生物多样性降低，口服三丁酸甘油酯可减少眼表炎症。微生物性角膜炎模型中SCFAs通过FFAR2/GPR43信号抑制角膜炎症。糖尿病视网膜病变证据主要来自临床前研究，丁酸钠改善糖尿病小鼠视网膜血管和神经完整性，人类代谢组学研究显示循环SCFA水平降低并与炎症标志物相关。AMD证据主要来自观察性微生物组和代谢组研究，患者粪便和循环中微生物来源代谢物改变，但直接眼内SCFA测量缺乏。病理性新生血管方面，口服丁酸钠在氧诱导视网膜病变（OIR）模型中显著抑制病理性视网膜新生血管，并调节神经元和小胶质细胞反应；丁酸钠通过抑制TXNIP/VEGFR2信号通路抑制新生血管；激光诱导脉络膜新生血管模型中丁酸钠减少CNV面积。青光眼证据限于观察性研究，青光眼患者SCFA产生菌丰度降低，但直接机制和干预证据缺乏。新兴领域包括感染性眼病中丁酸和乙酸通过FFAR2/GPR43抑制病毒复制，丙酸钠抑制病毒免疫炎症损伤，丁酸增强细菌感染中的宿主防御。抗生素诱导肠道菌群失调后SCFA补充可恢复角膜稳态，丁酸钠可调节睑板腺功能障碍中的眼表微生物组和炎症。
**4.3 观察性人类、代谢组学和新兴临床证据**
临床研究一致报道眼部疾病患者存在肠道菌群失调，包括SCFA产生菌属（粪杆菌属、罗斯氏菌属、拟杆菌属）丰度降低。糖尿病视网膜病变患者循环乙酸和丁酸水平显著降低，并与免疫和炎症生物标志物相关。眼用代谢组学研究揭示了脂质代谢、氧化应激和能量代谢通路的广泛改变。人类干预研究有限，高纤维饮食与改善全身免疫调节相关，乙酸补充在实验模型中改善视网膜结构。
**4.4 矛盾发现与证据缺口**
SCFA效应可能因浓度、组织微环境、疾病阶段和受体表达模式而异。丁酸在OIR和激光诱导CNV中均减少病理性血管生成，但效应幅度存在差异。AMD微生物组研究在不同队列中识别的菌群不一致，例如一项研究在新生血管性AMD中富集*Anaerotruncus*、*Oscillibacter*、*Ruminococcus torques*和*Eubacterium ventriosum*，而另一项研究在晚期AMD中检测到*Desulfovibrionales*和*Terrisporobacter*增加并直接测得粪便乙酸、丁酸和丙酸较低。多数研究从微生物组成推断SCFA产生而非直接测量循环或眼组织浓度。实验证据集中于少数动物模型且主要关注丁酸，乙酸和丙酸在视网膜疾病中的作用尚不明确，SCFAs是直接作用于视网膜组织还是主要通过全身免疫代谢途径发挥作用仍未解决。
**5 治疗潜力与挑战**
**5.1 治疗策略**
膳食纤维富集通过促进微生物发酵和内源性SCFA产生发挥作用，具有高安全性和广泛的代谢益处，但存在个体间微生物组变异性大、起效慢、对特定SCFA种类控制有限等缺点。益生元选择性富集有益SCFA产生菌群，但存在响应表型变异和高剂量胃肠道不耐受。益生菌靶向调节微生物组成，但定植不稳定且效果具有菌株特异性。合生剂联合益生元和益生菌，协同增强SCFA产生和肠道屏障功能，但最佳菌株-底物组合和给药方案仍不确定。粪菌移植（FMT）通过重建健康供体微生物群落改善肠道屏障并抑制促炎信号。研究显示将老年供体菌群移植给年轻小鼠可诱导视网膜炎症，而将年轻供体菌群移植给老年小鼠可逆转炎症标志物并恢复视网膜稳态。FMT在脂肪肝、结肠炎和动脉粥样硬化模型中显示出全身抗炎效果。SCFA直接补充可绕过微生物组变异性，但面临半衰期短、药代动力学变异、耐受性问题及快速肠道吸收限制远端递送等障碍。三丁酸甘油酯作为丁酸前药具有改善的生物利用度和口服耐受性。
**5.2 关键挑战**
主要障碍包括SCFA药代动力学和药效学认知不完整，缺乏眼组织内SCFA浓度的定量研究，难以建立暴露-反应关系。递送屏障方面，肠道选择性环境和消化效应影响干预措施到达靶位点的效率。眼部递送方面，全身给药能否使足够浓度SCFAs到达视网膜、RPE或脉络膜仍不确定，局部给药、玻璃体内注射或受体选择性激动剂等替代策略尚未充分探索。安全性方面，需关注免疫功能低下或特定菌群失调等脆弱人群中的潜在不良反应。个体化反应方面，遗传背景、基线微生物组成和生活方式差异导致不同个体对干预的反应不同，需要个性化方法。
**6 知识缺口与未来方向**
**6.1 眼部SCFA药理学：分布、靶点与机制**
关键缺口在于眼腔内SCFAs的药代动力学和药效学。SCFAs信号轴在视网膜、RPE或脉络膜中是否发挥作用仍不明确。循环SCFAs能否直接穿过血-视网膜屏障到达眼组织、间接通过重编程全身免疫细胞进而迁移至眼部、或由眼相关微环境中的局部微生物代谢过程供给仍不清楚。SCFA受体在光感受器、Müller胶质细胞、小胶质细胞、内皮细胞、周细胞和RPE中的表达谱和功能相关性尚未完全表征，功能性受体图谱研究缺乏。
**6.2 最佳剂量与给药途径**
剂量-反应关系和给药途径特异性是主要缺口。现有研究使用差异极大的配方、给药方案和递送途径，难以比较和标准化。SCFAs具有多效性和浓度依赖性效应，低浓度作为抗炎介质，高浓度可能促进血管生成或代谢应激反应。全身暴露与局部眼部递送的区分、不同给药途径（口服、腹腔、局部、玻璃体内）的等效暴露水平均未知，需建立药代动力学模型和剂量递增研究。
**6.3 长期安全性**
长期眼部安全性不能假设。现有文献集中于短期暴露，慢性给药、累积暴露以及与抗VEGF药物或糖皮质激素等现有眼科治疗的相互作用均未解答。SCFAs通过HDAC抑制影响表观遗传调控，长期暴露可能改变RPE或视网膜血管等缓慢更新组织的基因表达程序。慢性免疫张力调节在衰老视网膜中可能产生意外后果。长期大动物眼部模型和人类眼科试验均缺乏，局部给药途径可能带来视网膜毒性、屏障功能改变或驻留免疫细胞异常调节等独特风险。
**6.4 多组学方法整合**
缺乏整合肠道微生物组成、微生物代谢物产生和眼部结局的多组学分析。结合宏基因组学、代谢组学、转录组学和表观基因组学可识别因果通路而非仅相关性关联，有助于调和不同研究间的矛盾结果并识别预测治疗响应的生物标志物。
**6.5 严格的人类临床研究需求**
缺乏直接评估SCFA干预措施治疗眼部疾病的良好对照临床试验。未来试验应纳入基线微生物谱分析、纵向代谢物测量和标准化眼部影像终点，并覆盖不同年龄、性别、代谢状态和疾病亚型的多样化患者群体。
**6.6 迈向个体化和精准治疗**
SCFAs在眼部疾病中的治疗潜力可能依赖个体化医学方法，考虑个体间微生物和代谢异质性。未来干预可能涉及靶向膳食调整、选择性微生物富集或根据患者微生物和免疫代谢谱定制的精准工程SCFA类似物。需整合微生物组分析、代谢组监测、药代动力学评估和先进药物递送技术。跨学科研究将推动从关联观察到机制框架的转变，实现基于微生物代谢物的眼部精准治疗。
**7 结论**
现有实验和临床前证据表明肠道微生物来源的SCFAs可能参与肠-眼轴信号传导，影响炎症信号、屏障完整性、免疫细胞迁移、代谢稳态和视网膜血管反应。实验模型提示微生物来源代谢物可影响眼部炎症和病理性新生血管。然而，大部分证据仍处于临床前阶段，人类数据多为关联性。SCFAs代表有前景的治疗研究候选分子，但需要更多机制研究、药代动力学表征和严格对照临床试验来确定其转化相关性和眼部疾病的治疗效用。
