综述：ARDS中的肺-心血管相互作用与功能紊乱

《Comprehensive Physiology》：Lung-Cardiovascular Interactions and Derangements in ARDS

　　

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）在本质上以肺泡损伤为特征，导致肺水肿、严重低氧血症和肺顺应性降低。肺泡与心血管病理在该综合征中密切交织，可表现为临床上的心脏、肺和全身血管异常。即使在肺保护性通气时代，肺血管功能障碍仍然常见，并与右心室（RV）功能障碍及更高的死亡率相关。令人沮丧的是，这些心血管异常带来了管理挑战，而研究人员可用于改善临床预后的靶向治疗手段十分有限。近期在解析ARDS患者异质性方面取得的进展，可能为将生物学机制与有效治疗直接联系起来提供途径。本综述将基于病理学和生物学研究，审视ARDS中心血管系统的临床受累情况，并回顾潜在靶向治疗的现有证据。

**1 引言**

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）定义为由特定诱因导致的肺部炎症和损伤所引起的急性低氧性呼吸衰竭，且不能用心源性肺水肿解释。尽管该综合征在50多年前首次被描述，且研究投入巨大，但死亡率仍然居高不下。其病理生理机制主要由肺泡上皮和内皮损伤驱动，导致血管通透性增加、富含蛋白的液体、中性粒细胞和红细胞在肺泡内积聚。内皮细胞活化可来自直接损伤、远处炎症信号、输血或缺血-再灌注，提示肺血管病理源于全身炎症反应，并可能累及全身血管床。心脏和血管系统与ARDS病理生理密切相关，几乎所有患者都存在肺血管异常，同时伴有全身血管和心功能障碍。

**1.1 肺的解剖近场：肺-心血管相互作用**

**1.1.1 肺血管**

**1.1.1.1 病理生理**

尸检和生理学研究表明，肺血管异常涉及毛细血管和动脉，表现为内皮损伤、肿胀，中晚期出现毛细血管密度显著丢失。肺血管功能障碍的机制包括内皮功能障碍、原位血栓形成、血管闭塞、血管张力增加和缺氧性肺血管收缩（HPV）。内皮损伤触发一系列信号级联：血管性血友病因子（vWF）、血管生成素-2、血管紧张素转换酶活性等在病程早期改变，与预后相关。这些上游信号促进白细胞和血小板粘附，诱导内皮细胞结构改变，产生细胞间隙和血管通透性增加。肺血管闭塞由血小板和白细胞栓子引起，增加肺血管阻力（PVR）。原位血栓和抗纤溶证据包括纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）升高和蛋白C降低。严重SARS-CoV-2肺炎（COVID-19）合并ARDS的尸检显示广泛的毛细血管血栓形成。血管活性介质失衡也起重要作用：一氧化氮（NO）产生不均一，内皮型NO合酶（eNOS）表达降低导致血管收缩，诱导型NO合酶（iNOS）增加导致过氧亚硝酸盐生成和进一步损伤；内皮素-1（ET-1）显著升高；COX通路代谢花生四烯酸产生前列腺素、前列环素和血栓烷，影响血管张力。HPV在低氧时导致肺血管平滑肌收缩，是维持通气/灌注比的重要保护机制，但也增加PVR。

**1.1.1.2 临床表现**

肺血管血流障碍在ARDS中普遍存在。早期研究显示，几乎所有严重ARDS患者均有PVR升高，即使在肺保护性通气时代，>90%的严重ARDS患者仍存在肺动脉高压。FACTT试验中>70%的患者跨肺梯度升高。PVR相关指标与死亡率明确相关。死腔分数（反映未参与CO₂交换的通气比例）与肺毛细血管损伤有关，与肺动脉压力和PVR相关，并与死亡率相关。存活者PVR趋于下降，肺动脉顺应性恢复正常，提示肺血管功能障碍可用于追踪疾病严重程度和治疗反应。

**1.1.1.3 管理**

针对肺血管的靶向治疗已在小型临床试验中测试，但多数随机化不足。全身性血管扩张剂如西地那非、前列环素可降低肺动脉压和PVR，但加重氧合分流并导致低血压。吸入性肺血管扩张剂如吸入NO可降低PVR、改善右心室功能和心输出量，但随机安慰剂对照试验未显示死亡率获益。吸入前列腺素E1和伊洛前列素改善全身氧合，但近期试验未显示临床结局改善。针对凝血和血栓的试验有限：活化蛋白C改善死腔分数但无临床结局获益；雾化肝素改善肺损伤评分但不影响死亡率；组织因子和血栓调节蛋白调节剂仅评估了可行性和安全性。

**1.1.2 右心室**

**1.1.2.1 病理生理**

通过肺血管受累，右心室（RV）功能是ARDS心血管病理生理的核心。RV壁薄且顺应性好，急性后负荷增加时主要适应性反应是扩张。持续的RV扩张导致室间隔向左移位，损害左心室充盈和输出，并减少RV冠脉血流，形成缺血性恶性循环。全身炎症也可能介导心功能障碍：小鼠肺损伤模型中，IL-6敲除小鼠心输出量无下降；COVID-ARDS模型中，抗TNF-α抗体可减轻巨噬细胞扩张和心功能障碍。脓毒症常与ARD重叠，脓毒症心肌病可表现为RV功能障碍，与NF-κB通路激活、NO过量、线粒体功能障碍、钙处理异常和心肌水肿有关。

**1.1.2.2 临床表现**

肺保护性通气策略降低了急性肺心病的发生率，但RV功能障碍仍然普遍，患病率可高达55%。急性肺心病定义为RV扩张伴室间隔运动障碍，与俯卧位通气和吸入NO治疗相关，在某些研究中与死亡率独立相关，但在另一些分析中关联减弱。RV功能障碍的超声参数（如三尖瓣环收缩期位移、RV面积变化率、RV游离壁应变）与死亡率相关。肺动脉导管血流动力学定义（右房压超过肺动脉楔压）也与死亡率相关，但FACTT的二次分析未发现一致关联。

**1.1.2.3 机械通气期间的考虑**

自主呼吸通常对RV前负荷、后负荷和功能有益。正压通气可降低左心室后负荷，但肺泡过度膨胀或塌陷时增加RV后负荷。肺容积与PVR呈U型关系：低肺容积导致HPV和高PVR，高肺容积导致肺泡毛细血管受压和高PVR。实验和临床证据支持个体化PEEP滴定：在低肺可复张性患者中，PEEP增加导致PVR升高和RV扩张；以最佳肺顺应性为目标的PEEP改善RV每搏指数；平台压<27 cmH₂O与较低的急性肺心病和死亡率相关。跨肺压升高与RV功能障碍风险增加相关。肺复张手法可改善呼吸系统顺应性和RV功能，但在无反应者中可能导致血流动力学不稳定。俯卧位通气改善氧合、PVR和心脏指数。

**1.1.2.4 管理**

除上述针对肺血管的临床试验外，缺乏针对ARDS中RV功能障碍的充分把握度的随机对照试验来评估以患者为中心的临床结局或死亡率。

**1.2 肺的解剖远场：全身心血管相互作用**

外周血管树分为阻力小动脉（10–15 μm）、终末小动脉（5–9 μm）和无肌毛细血管。血管壁由腔面糖萼、单层内皮细胞、血管平滑肌和间质组成。与肺内内皮病理类似，ARDS中全身血管通透性常增加，导致多器官功能衰竭。血浆血管生成素-2在间接ARDS中更高，提示肺损伤来源影响全身内皮受累程度。利用脓毒症作为模型，全身血管功能在阻力小动脉、终末小动脉和毛细血管及间质水平受累，表现为休克、微循环功能障碍和水肿。

**1.2.1 阻力小动脉**

**1.2.1.1 病理生理**

全身炎症和内皮损伤产生大量NO（iNOS产生可增加1000倍），导致血管扩张和血管麻痹。非选择性NOS抑制可改善脓毒症休克的全身血管阻力（SVR）和血压。亚甲蓝和高剂量羟钴胺通过清除NO和抑制eNOS改善SVR和血压。前列环素由内皮细胞产生，诱导cAMP介导的血管扩张。交感神经系统和下丘脑-垂体-肾上腺轴在脓毒症中激活，初始释放儿茶酚胺、血管加压素、血管紧张素-II和皮质醇，但持续刺激可导致受体脱敏和血管麻痹。

**1.2.1.2 临床表现**

上述病理生理转化为低血压和休克。ARDS试验中纳入时休克或血管加压药需求患病率为30%–70%，直接ARDS中为30%。患者表现为低舒张压、宽脉压、低SVR和高心输出量。FACTT中平均心脏指数约4.2 L/min/m²，提示休克主要为血管麻痹性。预后与多器官功能障碍和休克一致。

**1.2.1.3 管理**

血管麻痹管理遵循脓毒症休克指南：去甲肾上腺素为一线，血管加压素为二线，第三线根据具体生理学选择。静脉皮质类固醇推荐用于持续性休克。靶向NO或前列环素的疗法可改善血流动力学，但无生存获益或有害：非选择性NOS抑制增加死亡率；亚甲蓝试验改善血压和血管加压药剂量，但死亡率无差异；羟钴胺二期试验降低血管加压药需求但无血管加压药-free天数差异。

**1.2.2 终末小动脉和毛细血管**

**1.2.2.1 病理生理**

非脓毒症实验模型证明，单独肺损伤即可通过炎症和氧化应激导致全身血管功能障碍。高潮气量通气降低全身血管反应性，增加肠系膜内皮白细胞迁移。内皮细胞活化是核心：Toll样受体与PAMP/DAMP结合激活NF-κB通路，产生趋化因子和细胞因子，导致糖萼脱落、内皮暴露、白细胞粘附分子表达、血小板聚集和微血栓形成，增加旁细胞通透性和间质水肿。NO产生失调且异质，eNOS下调减少NO，iNOS差异诱导导致区域性血管扩张和收缩，产生动静脉分流和组织缺氧。

**1.2.2.2 临床表现**

微循环功能障碍在ARDS中常见，与低氧严重程度和死亡率相关。全身微循环功能障碍指标与死腔分数高度相关，提示肺和外周血管存在平行病理。微循环功能障碍与器官功能障碍相关，可表现为持续低灌注、皮肤花斑、毛细血管再充盈时间延长。常用血清标志物有限，乳酸是间接指标。内皮粘附分子（ICAM-1、VCAM-1、E-选择素、P-选择素）与脓毒症存在相关，但死亡率关联较弱。Syndecan-1升高与器官衰竭、血管加压药强度、ARDS发生和死亡率相关。

**1.2.2.3 管理**

尚无直接针对ARDS全身微循环功能障碍的随机临床试验。在脓毒症中，液体复苏（生理盐水/白蛋白或羟乙基淀粉）改善舌下微循环；活化蛋白C改善微循环但未降低死亡率；多巴酚丁胺无改善，左西孟旦有轻微改善；伊洛前列素两项试验未发现器官功能改善且有不良事件趋势。针对毛细血管再充盈时间正常化的个体化复苏策略与常规乳酸目标相比，死亡率无差异但减少重要支持持续时间，贝叶斯分析显示可能获益。

**1.3 肺-心脏-全身血管紊乱之间的双向相互作用**

虽然大量证据支持肺损伤导致左右心功能障碍，但心功能障碍加重肺损伤的证据较少。RV功能障碍可导致静脉淤血和心输出量降低，造成器官淤血和低灌注。已有或新发的LV功能障碍（脓毒症心肌病、急性心肌缺血或心室相互依赖）可增加左心充盈压并降低左心输出量。心血管功能障碍加重肺损伤的机制可能包括：在血管通透性增加的背景下，左心充盈压升高加重肺水肿（FACTT中>30%患者肺动脉楔压升高）；器官淤血和低灌注导致肠道屏障破坏和细菌易位，成为加重原始肺损伤的继发性打击；远处器官损伤处释放的炎症介质通过前馈通路传播至肺。

**1.4 ARDS中心血管受累的表型分析**

ARDS是宿主对损伤的失调反应，患者间潜在的生物学机制差异很大。基于临床和蛋白质组学分析，已识别出高炎症和低炎症两种表型，其血管加压药使用率、循环性休克死亡比例、心肌损伤程度不同，而低氧严重程度不是强区分特征。另一项ARDS表型分析发现，炎症更重者接受更高剂量血管加压药，肺血管和RV功能障碍更差。此外，对血流动力学和超声变量进行聚类分析可在脓毒症休克和COVID-19肺炎中识别出不同亚组，这些亚组在心室功能障碍类型和程度、心脏前负荷和血管加压药剂量上存在差异，且临床结局不同。这些分析证实了血流动力学表型分型对理解ARDS结局的价值，但机制和治疗反应仍需评估。

**2 结论**

肺和全身血管床的血管损伤、通透性增加和功能障碍是ARDS生物学的基础。这转化为常见且重要的心血管紊乱，包括肺血管功能障碍、心功能障碍和休克，并与较高的死亡率相关。数十年来针对已知介质的基础和转化研究在床旁测试中屡屡受挫，但识别具有共同生物学的ARDS同质亚组可能是设计和重新测试靶向治疗、改善结局的关键。鉴于心血管异常在ARDS生理学中的核心地位，在富集人群中对这些通路进行仔细测试可能尤为有效。