孤独症谱系障碍儿童中与倒退相关的临床和遗传因素

《Autism Research》：Clinical and Genetic Factors Associated With Regression in Children With Autism Spectrum Disorders

　　

孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）是一种具有复杂遗传与环境基础的异质性神经发育疾病。其中一部分具有临床意义的ASD儿童会出现发育倒退（regASD），特征为已获得技能的急性丧失。regASD的机制、预测因素和分子基础仍不清楚。研究人员对2017至2023年法国巴黎孤独症与神经发育障碍卓越中心确诊的505名ASD儿童进行了回顾性与前瞻性分析，收集临床、神经发育和遗传数据，包括详细发育史、标准化诊断评估（ADI-R、ADOS-2、VABS）以及染色体微阵列分析（chromosomal microarray analysis, CMA）。统计分析采用分类树算法和主成分分析识别倒退的临床预测因素，并采用基因本体（gene ontology）富集探索分子通路。74名儿童（15%）被检出发育倒退。倒退前，regASD儿童较非倒退ASD（non-regASD）同伴具有更有利的神经发育特征，包括早产率更低、出生体重和身高更高、首发词语更早。倒退后，regASD儿童在认知、适应性和社交领域损伤显著更重（p?<?0.001）。常规临床变量不能可靠预测倒退发生。CMA显示regASD与免疫、炎症（尤其I型干扰素）、氧化应激、血管生成和突触通路相关的独特基因缺失有关，与non-regASD遗传谱重叠极少。结果支持regASD可能是ASD中一个独特临床与分子亚组，其分子特征提示免疫与突触通路参与，需进一步靶向研究以明确治疗意义。

研究背景方面，孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）是一类以社交沟通困难和受限、重复行为为特征的异质性神经发育疾病，人群患病率约1%至2%。其病理生理由遗传与环境复杂互作驱动，但具体机制未明。为降低异质性，学界尝试按共享基因变异、共同环境风险或特定临床表型划分亚组。发育倒退型ASD（regressive ASD, reg_regASD）通常在3岁前、约20月龄出现已获语言或社交技能的急性丧失，文献估计占ASD约30%。已有研究提示Rett综合征、Phelan McDermid综合征等遗传病倒退率更高，突触调控基因变异更多见；家族自身免疫病及倒退前6个月内感染事件也支持免疫炎症机制。但倒退后临床表型是否更重、regASD究竟是ASD内独立亚组还是连续谱中的亚临床片段，文献结论不一。为此，研究人员在巴黎Robert-Debré医院InovAND中心的EXPECT队列中开展研究，旨在明确倒退前临床特征、倒退后严重度，并探索regASD的遗传基础，以识别预测标志与生物通路。该论文发表于《Autism Research》。

关键技术方法方面，研究人员使用EXPECT单中心观察性队列，纳入17岁以下符合DSM-5的ASD儿童；诊断依靠ADI-R与ADOS-2，发育与适应性行为用WISC、Mullen、Raven及VABS-2评估；遗传检测采用Illumina OmniExpress SNP阵列做染色体微阵列分析（CMA），以Log R Ratio和B Allele Frequency判读缺失/重复；统计用Shapiro–Wilk检验、t检验/Wilcoxon、Fisher检验、分类决策树（R包Party）和主成分分析（Factoshiny），并对缺失基因做基因本体富集。

研究结果部分，3.1 临床倒退前表型：505人中74人（15%）有倒退，平均倒退年龄21.09月。regASD出生更足月、出生体重和身高更高，首发词语更早，父母担忧更早；提示倒退前神经发育档案更有利。3.2 用常规临床观察预测倒退：分类树敏感性仅6%，主成分分析可部分区分但相关圆不能解释变量，说明常规临床数据无法可靠预测倒退起始。3.3 regASD儿童神经发育档案：倒退后regASD在ADI-R 36月前异常、功能性语言比例、非言语IQ、言语IQ、VABS沟通/社会化、ADOS-2社交情感与受限重复行为、临床总体印象和整体功能上均比non-regASD更差，证明倒退后呈更全面且更重神经发育损伤。3.4 regASD儿童分子背景：477人做CMA，regASD与non-regASD致病/可能致病CNV频率相近；但缺失基因仅有8个重叠（1.8%）。regASD缺失基因富集于氧化应激、血管生成、I型干扰素炎症及neurexin/neuroligin突触发育通路，non-regASD主要涉突触后兴奋性区域，提示两者分子机制不同。

讨论部分总结，研究人员认为结果支持regASD是ASD中独特亚组：倒退前档案较好、倒退后损伤更重、遗传通路不同；免疫炎症与氧化应激通路一致于既往感染/自身免疫证据，暗示部分倒退或为免疫介导神经生物学事件。局限包括回归靠ADI-R父母回顾存在回忆偏倚、倒退定义标准不一导致患病率低于文献、未做多变量校正、CMA仅检大片段CNV且样本量有限、基因本体结果为探索性需独立队列复制。未来需用全基因组测序、转录组与多组学在深表型大队列中验证。

研究结论部分译为：综合来看，研究人员的结果提示，倒退可能是reg_regASD神经发育轨迹中的关键节点。这些结果强调需要进一步研究以理解倒退的致病机制，长期目标是改善该亚组的干预与照护策略。