重症儿童中延长输注与间歇输注的头孢吡肟暴露

《British Journal of Clinical Pharmacology》：Cefepime exposure in prolonged or intermittent infusion in critically ill children

　　

目的：头孢吡肟常用于重症儿童，其个体间变异较大。为在重症患者中达到治疗性药代动力学（PK）目标，β-内酰胺类药物的延长输注似乎最为有效。本研究旨在比较重症儿童中延长输注与间歇输注的头孢吡肟暴露情况。

方法：这项前瞻性观察性研究在两个儿科重症监护病房进行。纳入接受头孢吡肟治疗且至少有一次血药浓度测量值的儿童。采用贝叶斯预测法估算稳态游离谷浓度和平台浓度。药代动力学目标定义为100% fT≥4×MIC。根据患者中鉴定出的病原体的最低抑菌浓度（MIC）比较暴露情况，并比较不同MIC下的目标达成概率（PTA）。

结果：共纳入75例患者的78个抗生素疗程，其中延长输注19例，间歇输注59例。延长输注与间歇输注在最佳暴露方面相当（n=10/19，53% vs. n=35/59，59%，p=0.79）。延长输注组的过度暴露倾向更高（n=8/19，42% vs. n=16/59，27%，p=0.26），而暴露不足倾向更低（n=1/19，5% vs. n=8/59，14%，p=0.44）。在较宽的MIC范围内，MIC<1 mg/L时两组PTA相当，但MIC≥1 mg/L时延长输注的PTA显著更高（p<0.05）。

结论：与间歇输注相比，当MIC≥1 mg/L时，延长输注可提供更高的PTA。该结果提示对于高MIC细菌，延长输注更具优势。

**论文解读：重症儿童中头孢吡肟延长输注与间歇输注的暴露比较**

**研究背景与目的**

头孢吡肟是第四代头孢菌素，广泛用于儿科重症监护病房（PICU）治疗革兰阴性菌感染，包括铜绿假单胞菌。近期指南也推荐其作为发热伴中性粒细胞减少患者的一线经验性抗生素治疗。在重症患者中，病理生理改变和治疗干预影响药物药代动力学（PK），导致分布容积和清除率变化，患者存在不可预测的个体内和个体间变异，可能限制PK目标达成。儿童器官生长和成熟也增加PK变异性，因此需要针对PICU抗感染药物的专门PK研究以优化给药方案。最新儿科脓毒症管理指南推荐进行抗生素治疗药物监测（TDM）以兼顾疗效和毒性。暴露不足可导致治疗失败、器官功能障碍延长和耐药菌产生，而过度暴露则存在药物毒性风险。

β-内酰胺类抗生素具有时间依赖性抗菌活性，其疗效取决于游离血浆浓度高于最低抑菌浓度（MIC）的时间百分比（% fT>MIC）。近期指南推荐在重症患者中采用积极的PK目标，即100% fT≥4×MIC，以优化临床疗效并防止耐药菌筛选。PK研究提示延长β-内酰胺输注（持续或延长）可通过增加浓度高于目标阈值的时间来提高达到最大杀菌活性的可能性。儿科研究已显示持续输注头孢噻肟、哌拉西林、美罗培南和头孢唑林等β-内酰胺类药物可改善PK特征。然而，延长输注在PICU中仍很少使用。本研究旨在比较重症儿童中延长输注与间歇输注的头孢吡肟PK暴露情况。

**研究方法概述**

本研究为回顾性观察性研究，在法国巴黎Necker-Enfants Malades医院和Armand Trousseau医院的两个PICU进行，时间从2015年9月至2023年7月。纳入年龄小于18岁、体重超过3 kg、接受头孢吡肟治疗并至少有一次浓度测量的儿童，排除接受肾脏替代治疗（RRT）者。仅分析治疗开始后的首次头孢吡肟浓度以评估初始给药的暴露。使用基于已发表的儿童群体PK模型的贝叶斯预测法估算稳态游离谷浓度（间歇输注）或平台浓度（延长输注），假设蛋白结合率为20%。PK目标定义为100% fT≥4×MIC。通过患者MIC或流行病学界值（ECOFF）评估暴露水平，并比较不同MIC下的目标达成概率（PTA）。采用Fisher精确检验或Mann-Whitney U检验进行统计比较。

**研究结果**

**患者特征与疗程**：共纳入78个抗生素疗程（75例患者），其中延长输注19个疗程（24%），间歇输注59个疗程（76%）。延长输注组患者体重中位数较高（13.9 kg vs. 6.4 kg，p=0.024），年龄有较高趋势，器官功能障碍数较少（中位数1 vs. 2，p=0.04）。两组每日剂量中位数分别为103 mg/kg/天和147 mg/kg/天（p=0.08）。延长输注组中18例为持续输注（其中15例给予负荷剂量），1例为延长输注（每次3小时，每8小时一次）；间歇输注组中位输注时间为20分钟。

**感染特征**：73%的疗程有病原学证据。最常见的病原体为阴沟肠杆菌（48%）、肺炎克雷伯菌（13%）、铜绿假单胞菌（10%）和粘质沙雷菌（9%）。57个MIC/ECOFF值中82%低于1 mg/L；MIC≥1 mg/L的10例中7例为铜绿假单胞菌感染。高MIC组患儿PICU住院时间有延长趋势（中位65.5天 vs. 29天，p=0.18）。

**头孢吡肟暴露比较**：延长输注组的平台游离浓度显著高于间歇输注组的谷浓度（中位25.9 mg/L vs. 7.8 mg/L，p<0.001），尽管每日剂量更低。根据患者MIC评估暴露水平时，最佳暴露比例两组相当（53% vs. 59%，p=0.79）；延长输注组过度暴露倾向更高（42% vs. 27%，p=0.26），暴露不足倾向更低（5% vs. 14%，p=0.44）。PTA分析显示，MIC<1 mg/L时两组PTA相当；MIC≥1 mg/L时，延长输注组PTA显著高于间歇输注组（p<0.05）。直到MIC为4 mg/L，延长输注仍可使80%的病例达到目标，而间歇输注在MIC≥1 mg/L时PTA低于80%。

**毒性**：延长输注组血浆过度暴露比例有更高趋势（42% vs. 27%，p=0.26）。研究期间未观察到明确归因于头孢吡肟的不良事件。

**讨论与结论**

本研究发现延长输注组游离头孢吡肟浓度高于间歇输注组，尽管每日剂量较低。对于MIC≥1 mg/L的病原体，延长输注在实现100% fT≥4×MIC目标方面优于间歇输注。然而，在考虑患者实际MIC时，两组PK目标达成率无显著差异，这主要因为队列中大多数MIC较低，两种给药方式均易达到目标。约五分之一的患者MIC≥1 mg/L，且这些患者病情更重、PICU住院时间更长，提示早期达到最佳暴露的重要性。因此，对于高MIC病原体或病原体MIC未知的危重儿童，应优先考虑延长输注。但延长输注可能增加过度暴露风险，而本研究未观察到相关不良事件，可能受队列规模限制及重症儿童神经系统毒性评估困难影响。成人研究中定义的毒性阈值（残余浓度22 mg/L、平台浓度35 mg/L）是否适用于儿童尚不明确，需进一步儿科特异性研究。此外，接受RRT的儿童被排除，因其PK特殊。本研究仅分析首次浓度，以避免TDM后续调整带来的偏倚；既往发表的群体PK模型开发使用了部分浓度数据，但本研究问题与既往分析不同，属于独立的临床导向评估。尽管两组间年龄和体重存在差异，通过模拟验证，较低体重患儿应用持续输注仍可达到相似暴露。研究存在局限性，如仅测量总浓度、未测量感染组织浓度等。总之，当MIC≥1 mg/L时，延长输注提供更高的PK目标达成概率，但需通过TDM避免过度暴露。该结果支持对高MIC病原体采用延长输注，并强调整个疗程中TDM的必要性。