WSB2与XIAP的竞争性结合通过调控O-GlcNAcase MGEA5的泛素化来控制精原干细胞前体细胞的命运

《Cell Death & Disease》：Competitive binding between WSB2 and XIAP regulates O-GlcNAcase MGEA5 ubiquitination to control prospermatogonia fate

　　

摘要

唯支持细胞综合征（SCOS）是非梗阻性无精子症最严重的形式，与始动精原细胞（ProSG）的发育异常密切相关。然而，调控ProSG发育的机制仍未完全阐明。在此，我们证明WSB2通过一种非经典机制在ProSG发育中发挥关键的调控作用，该机制独立于其作为延链素B/C-环盒蛋白-SOCS（ECS）E3泛素连接酶复合物的底物识别受体的已知功能。Wsb2基因敲除（Wsb2 KO）小鼠表现出ProSG快速耗竭和类似SCOS的表型。在机制上，WSB2的缺失导致ProSG中O-GlcNAc糖苷酶MGEA5的表达显著降低，进而导致O-GlcNAc糖基化水平升高并随后形成DNA双链断裂（DSB）。我们进一步发现，WSB2通过竞争性结合MGEA5来稳定MGEA5，从而防止其被E3连接酶XIAP泛素化。重要的是，使用O-GlcNAc转移酶抑制剂OSMI-1处理可有效恢复Wsb2 KO小鼠中的ProSG群体。总之，本研究揭示了传统ECS复合物亚基WSB2在调控ProSG发育中的一个以前未被表征的非经典功能，并建立了O-GlcNAc糖基化稳态与生殖细胞维持之间的重要联系。