检查点激酶 2 缺失影响 DNA 损伤后 DNA 双链断裂修复途径的激活

《Cell Death Discovery》：Checkpoint kinase 2 deficiency affects the engagement of DNA double-strand break repair pathways following DNA damage

　　检查点激酶2（CHK2）通过调控细胞周期或诱导细胞凋亡参与DNA损伤反应（DDR），其异常活性可导致癌症发展。CHK2功能缺失突变与多种肿瘤的发生及治疗耐药性相关。由于这些现象背后的确切分子机制尚未完全阐明，我们旨在了解癌细胞的CHK2缺陷如何影响其DNA损伤反应功能及治疗后的DNA修复能力。尽管RAD51灶形成受损，我们发现CHK2缺陷的HCT116癌细胞比CHK2正常细胞表现出更高的同源重组修复（HRR）频率。转录组学分析显示，与等基因CHK2野生型细胞系相比，CHK2敲除（KO）细胞中DNA-PKcs的表达显著下降，NBS1 mRNA水平升高。这些变化在蛋白质水平也得到了证实。因此，与单独照射相比，DNA-PKcs小分子抑制剂peposertib对非同源末端连接（NHEJ）通路的抑制进一步降低了CHK2正常的HCT116细胞活力，而RAD51抑制剂CAM833对同源重组修复（HRR）的阻断并未使具有不同CHK2改变的癌细胞系产生放射增敏作用。总之，我们的结果表明CHK2敲除会影响DNA修复通路的参与，将这些通路与照射结合进行靶向治疗值得进一步研究，以揭示CHK2改变在塑造放射反应中的意义。