器官芯片模型揭示肠道蠕动运动通过PIEZO1-YAP1力学转导途径促进结直肠癌早期侵袭转移

《Communications Biology》：Peristaltic forces drive tumor cell invasion in colorectal cancer

　　

摘要

已知机械力会影响癌症的发展进程，然而，自然产生的物理力所带来的影响仍知之甚少。随着器官芯片（OOC）技术的出现，临床前模型如今可以整合具有人体相关性的生理力，从而更精确地研究其效应。在本研究中，我们探讨了肠道蠕动运动如何影响结直肠癌（CRC）的早期转移扩散。具体而言，我们采用了一种由肿瘤上皮通道和内皮通道组成、中间以多孔膜分隔的CRC器官芯片模型，通过活细胞成像和基于'组学'的方法，研究了蠕动压缩如何增强结癌细胞侵袭性的机制。单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析显示，已侵袭的肿瘤细胞中力敏感基因的表达水平显著高于未侵袭细胞。在这些富集基因中，力敏感的钙离子通道PIEZO1尤为突出。敲低PIEZO1可破坏YAP1介导的力学转导过程，并降低侵袭能力。相反，暴露于蠕动收缩则会增强侵袭性。对公共数据集的分析证实，肿瘤力敏感基因表达升高与更差的临床预后相关。这些发现揭示了生理机械力如何驱动具有力敏感特性的结直肠癌肿瘤的侵袭行为。