保守的核受体拮抗作用通过平衡Hippo信号通路和Notch信号通路来调控组织生长和肿瘤抑制

《Communications Biology》：Conserved nuclear receptor antagonism balances Hippo and Notch to control tissue growth and tumor suppression

　　

摘要

核受体通过配体依赖的转录调控来协调多种生物过程，但不同的核受体家族成员如何平衡致癌信号以维持组织稳态仍不甚明了。在这里，我们发现了一种在进化上保守的核受体之间的拮抗关系，这种拮抗作用通过协同抑制Hippo和Notch信号通路直接发挥肿瘤抑制作用。我们确定了果蝇中的Hr3及其哺乳动物同源物RORA作为强有力的肿瘤抑制因子，它们在功能上与致癌核受体E75/NR1D2相对抗。利用果蝇遗传模型和MARCM克隆分析，我们证明了Hr3能够在多种肿瘤环境下抑制组织过度生长、阻止细胞侵袭并促进细胞凋亡。全基因组CUT&Tag分析显示，Hr3直接结合到Hippo和Notch靶基因的调控元件上，与E75的结合位点有50%的重叠，这表明它们之间存在竞争性拮抗。从机制上看，Hr3与这两种信号通路的核心转录机制（包括Yorkie、Scalloped、Suppressor of Hairless和Notch胞内结构域NICD）发生物理相互作用，从而抑制致癌基因的表达并抵消E75的激活效应。此外，这种调控軸在人类癌症中也得到了验证：RORA的过表达能够以类似的机制抑制胶质母细胞瘤细胞的增殖、迁移和克隆形成。我们的研究结果表明，核受体之间的竞争是调控生长控制的基本机制，并为通过内源性调控回路靶向致癌转录网络提供了治疗思路。