《MEDIATORS OF INFLAMMATION》：TREM2: A Potential Target for the Targeted Therapy of Metabolic Diseases
编辑推荐：
代谢性疾病以免疫代谢网络的深度失调为特征，其中慢性炎症与代谢紊乱之间的相互作用形成自我放大的恶性循环，驱动疾病进展。髓系细胞表达的触发受体2（TREM2）作为免疫代谢的核心调节因子，与衔接蛋白DAP12相互作用，协调巨噬细胞的关键功能，包括极化、吞噬清除、炎症
代谢性疾病以免疫代谢网络的深度失调为特征，其中慢性炎症与代谢紊乱之间的相互作用形成自我放大的恶性循环，驱动疾病进展。髓系细胞表达的触发受体2（TREM2）作为免疫代谢的核心调节因子，与衔接蛋白DAP12相互作用，协调巨噬细胞的关键功能，包括极化、吞噬清除、炎症消退和代谢重编程。通过这些过程，TREM2在感知代谢应激信号和维持免疫代谢稳态中发挥关键作用。本综述系统总结了TREM2在主要代谢性疾病（包括动脉粥样硬化（AS）、糖尿病及其并发症、肥胖和非酒精性脂肪性肝炎（NASH））中作用的最新研究进展，同时强调其在不同疾病背景下的功能异质性。研究人员进一步剖析了调控TREM2活性的机制，特别关注细胞亚群特异性表达模式、微环境信号相互作用和翻译后修饰（PTMs）。此外，研究人员总结了新兴的TREM2靶向治疗策略，包括可溶性TREM2（sTREM2）、激动性抗体和基于传统中药（TCM）的方法，并评估了sTREM2作为无创生物标志物的转化潜力。还讨论了涉及TREM2的新兴研究前沿，如肠道微生物群-代谢轴和器官间通讯。最后，研究人员确定了关键未解问题及未来研究重点，为代谢性疾病的精准诊断和靶向干预提供理论框架和潜在策略。
- 1.
引言
代谢性疾病是指由碳水化合物、脂质和嘌呤等必需生物分子代谢失调引起的一类慢性疾病。研究表明代谢性疾病发病率逐年上升，其死亡负担已超过癌症，成为全球第二大死亡原因，仅次于心血管疾病。目前公认的风险因素包括遗传易感性、不健康饮食、缺乏运动、慢性睡眠剥夺、吸烟和饮酒。代谢性疾病发病机制高度复杂，其发展的一个公认标志是免疫代谢网络失衡，表现为慢性低度炎症与代谢紊乱之间错综复杂的相互作用，形成自我延续的恶性循环。其中，髓系细胞驱动的免疫反应，尤其是巨噬细胞介导的过程，日益被认为是代谢稳态的关键调节因子。
TREM2是髓系谱系细胞表面主要表达的免疫调节分子，通过调节炎症、吞噬、代谢和细胞存活等功能参与多种疾病的发病机制。尽管TREM2最初主要在神经退行性疾病中研究，但越来越多的证据揭示其在代谢性疾病发生和进展中的重要作用。TREM2作为代谢应激信号（包括脂质和凋亡碎片）的关键传感器，协调巨噬细胞极化、脂质代谢和炎症消退，在维持免疫-代谢稳态中发挥关键作用。然而，新兴研究也揭示了TREM2的背景依赖性效应。例如，TREM2通过抑制巨噬细胞脂肪酸氧化加重脓毒症，表明TREM2激活的净生物学结果高度依赖于特定的细胞和病理微环境。在肥胖背景下，持续代谢应激诱导TREM2胞外域（ECD）的切割和功能失活，损害巨噬细胞清除脂质损伤肝细胞的能力，从而加剧慢性肝脏炎症和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的进展。在糖尿病诱导的肾损伤中，增强肾巨噬细胞中TREM2的表达可改善糖尿病相关肾损害。因此，全面理解TREM2介导的代谢性疾病调控机制，对于阐明疾病发生发展、识别新治疗靶点和开发个体化治疗策略至关重要。
- 2.
TREM2的分子结构和功能
2.1 TREM2的表达模式、遗传特征和分子结构
TREM2是主要表达于髓系谱系细胞（包括树突状细胞（DCs）和组织驻留巨噬细胞）的胞外先天免疫受体。人TREM2基因位于染色体6p21.1，小鼠直系同源基因位于染色体17C3。TREM2是一种分子量约40 kDa的糖蛋白，N-去糖基化后降至约26 kDa。结构上，TREM2由ECD、跨膜区和短胞质尾组成。ECD由外显子2编码，包含一个V型免疫球蛋白超家族（Ig-SF）结构域，具有三个潜在N-糖基化位点。跨膜区含有一个保守的带电赖氨酸残基，而胞质尾缺乏信号基序。因此，TREM2需要与辅助信号衔接蛋白结合以启动受体激活后的下游信号转导。
2.2 TREM2的配体和信号通路
TREM2是一种与多种配体相互作用的受体，其配体包括多种阴离子分子，如细菌产物、DNA、脂蛋白和磷脂。虽然TREM2胞质尾缺乏内在信号基序，但其跨膜区带相反电荷的残基可与12 kDa衔接蛋白TYROBP（即DNAX激活蛋白12 kDa，DAP12）或DAP10相互作用。DAP12是I型跨膜衔接蛋白，其胞质域含有免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM），可促进脾酪氨酸激酶（Syk）的下游激活。相比之下，DAP10通过招募磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）传导信号。TREM2-配体相互作用后，这些共受体被磷酸化并招募细胞内信号机制，进一步调节NF-κB、PLCγ2和Akt等信号通路。通过这些机制，TREM2参与多种细胞功能，包括细胞分化、存活、吞噬、炎症反应和代谢重编程。
2.3 TREM2的功能
2.3.1 促进细胞分化和存活
TREM2是小胶质细胞增殖和存活的关键调节因子，可能通过激活Wnt/β-catenin信号通路实现。TREM2激活增强抗凋亡信号以防止免疫细胞过早死亡；也可通过激活PI3K/Akt通路保护神经元免受凋亡。在TGF-β1存在下，TREM2缺陷通过JAK-STAT通路促进M1和M2巨噬细胞极化，并通过下调Akt/mTOR信号损害巨噬细胞存活和促进凋亡。此外，DAP12/TREM2信号轴缺陷已被证明损害破骨细胞分化和功能活性。
2.3.2 调节吞噬作用
TREM2在调节吞噬活性中发挥关键作用。TREM2功能受损或完全敲除显著降低多种底物（包括β-淀粉样蛋白（Aβ）、凋亡细胞、细菌、脂蛋白和细胞碎片）的吞噬摄取和清除，而TREM2激活或过表达增强吞噬能力。TREM2依赖性吞噬的机制复杂且具有背景依赖性，可能涉及特定细胞背景下的细胞骨架重塑和激酶激活。
2.3.3 抑制炎症
在先天免疫反应中，TREM2被认为是炎症激活的重要负调节因子。TREM2激活通过PI3K/Akt和核因子κB（NF-κB）等信号通路调节炎症反应。通过调节这些信号级联，TREM2激活可间接促进抗炎细胞因子的产生或抑制促炎细胞因子的释放。此外，TREM2激活可通过减少中性粒细胞浸润、下调促炎介质表达、调节免疫细胞形态和表型状态以及抑制肺泡巨噬细胞（AMs）中补体成分1q（C1q）的产生来减弱炎症反应。
2.3.4 代谢调节
TREM2是脂质代谢的重要调节因子。在中枢神经系统（CNS）中，TREM2作为脂质受体调节胆固醇、磷脂和髓鞘成分的代谢，促进小胶质细胞向疾病相关表型转变，并与载脂蛋白E（ApoE）相互作用。在外周，TREM2通过调节肥胖及其相关并发症的发展和进展影响脂质代谢，并可能通过影响血脑屏障（BBB）完整性连接中枢和外周脂质代谢。TREM2缺陷破坏施万细胞（SCs）的糖酵解活性和氧化代谢，由此产生的能量失衡可能通过激活AMPK信号和抑制PI3K/Akt/mTOR通路诱导线粒体功能障碍和自噬。
- 3.
TREM2与代谢性疾病
3.1 TREM2与动脉粥样硬化（AS）
AS是由高脂血症、血管炎症和免疫失调引起的动脉壁疾病。泡沫细胞在AS发病机制中发挥关键作用。单细胞RNA测序等高通量方法揭示TREM2在动脉粥样硬化斑块内的泡沫巨噬细胞群体中高表达。TREM2在AS中表现出背景依赖性效应，兼具保护功能和潜在促动脉粥样硬化活性。一方面，在早期病变中，TREM2促进脂质摄取并有助于动脉粥样硬化斑块扩大，机制可能涉及TREM2介导的Syk激活、清道夫受体CD36的调节或肝X受体（LXRs）的激活以增强胆固醇外流。另一方面，尽管斑块尺寸增加，TREM2在AS晚期可能通过多种机制促进斑块稳定性，包括恢复泡沫巨噬细胞功能以促进胆固醇外流和胶原沉积、限制坏死核心形成以及将巨噬细胞代谢重编程为氧化磷酸化（OXPHOS）。Piollet等人的研究证明了TREM2在AS中的阶段依赖性效应：造血TREM2缺陷在早期病变发展期间增加坏死核心形成，而TREM2激动性抗体4D9在晚期病变中减少坏死核心大小的功效有限。Xu等人报道RAW264.7巨噬细胞中TREM2过表达通过激活mTOR信号抑制自噬，而京尼平苷抑制TREM2/mTOR信号轴并增强斑块巨噬细胞的自噬活性，可能减弱动脉粥样硬化进展。
3.2 TREM2与糖尿病
糖尿病是以慢性高血糖为特征的复杂代谢性疾病，主要分为1型糖尿病（T1D）和2型糖尿病（T2D）。在T1D中，自身免疫性胰岛炎是标志性特征。自身免疫性β细胞破坏在胰岛内产生大量凋亡碎片，未能及时清除导致继发性坏死，释放细胞内抗原加剧局部炎症并激活额外自身免疫反应。在神经和肝脏疾病中，表达TREM2的巨噬细胞已被证明能有效吞噬凋亡细胞和碎片，促进炎症消退并维持免疫耐受，因此可能延缓或抑制自身免疫反应的进展。在T2D中，TREM2主要通过调节脂肪组织炎症、改善胰岛素抵抗和保护胰腺β细胞功能发挥作用。Liu等人建立野生型和TREM2缺陷小鼠模型并给予高脂饮食（HFD），证明TREM2缺陷导致F4/80+CD11c+促炎巨噬细胞过度浸润脂肪组织，伴随脂肪细胞肥大、凋亡增加和脂肪组织炎症因子水平显著升高，导致更严重的胰岛素抵抗。维持TREM2表达通过促进脂肪组织重塑和抑制局部炎症反应来保持胰岛素敏感性。研究还报道TREM2调节NF-κB/CXCL3信号轴以促进巨噬细胞从促炎M1表型向抗炎M2表型极化。
3.3 TREM2与糖尿病并发症
在糖尿病肾病（DN）中，Subramanian等人分析DN患者临床数据发现肾组织中TREM2阳性巨噬细胞数量与估计肾小球滤过率（eGFR）和尿白蛋白与肌酐比值（UACR）呈负相关。TREM2激活通过DAP12/Syk通路抑制肾巨噬细胞向促炎M1表型极化，减少TNF-α、IL-1β和趋化因子释放，减轻肾组织局部炎症浸润。TREM2激活还通过抑制NF-κB通路和Smad3磷酸化减少促纤维化因子释放，延缓肾间质纤维化进展。Wang等人表明TREM2+巨噬细胞通过抑制IL-1β介导的肾小管上皮细胞CD36表达发挥保护作用，减少脂质积累和铁死亡。在糖尿病视网膜病变（DR）中，STZ诱导的糖尿病小鼠模型视网膜中TREM2 mRNA丰度显著增加。Li等人报道M2巨噬细胞来源的迁移体通过TREM2靶向促进缺血诱导的视网膜血管生成。相反，IL-12通过TREM2/DAP12通路激活小胶质细胞吞噬作用，改善糖尿病视网膜神经退行性变。糖尿病足溃疡（DFU）方面，Zhu等人建立巨噬细胞特异性TREM2敲除小鼠模型，表现出炎症加剧、血管生成减少、伤口愈合延迟和胶原沉积减少。体内给予可溶性TREM2（sTREM2）有效减弱炎症反应并加速糖尿病伤口愈合。糖尿病心肌病（DCM）方面，目前缺乏TREM2与DCM发病机制直接相关的证据，但TREM2作为巨噬细胞极化、炎症消退、脂质代谢和组织修复的既定调节因子，且心肌梗死模型中TREM2阳性巨噬细胞通过SLC25A53重编程代谢促进心脏修复，提示TREM2可能影响糖尿病心脏的组织重塑。
3.4 TREM2与肥胖
临床人群研究证实TREM2表达与肥胖相关代谢特征密切相关，且具有显著性别特异性。GTEx数据库分析显示男性脂肪组织TREM2表达与BMI显著相关，而女性不相关。UK Biobank队列研究中，TREM2 rs2234256基因多态性对女性BMI有显著影响。在小鼠肥胖模型中，单细胞测序鉴定出内脏脂肪组织中高表达TREM2的脂质相关巨噬细胞（LAMs），对维持脂肪组织代谢稳态至关重要。TREM2敲除阻止巨噬细胞形成功能性LAMs，导致脂肪细胞肥大、体脂积累和葡萄糖不耐受。Park等人使用转基因小鼠发现TREM2转基因小鼠在HFD喂养下更易发生肥胖，伴随脂肪细胞肥大、胰岛素抵抗和肝脏脂肪变性，机制可能涉及TREM2通过调节脂肪生成相关基因和抑制Wnt10b/β-catenin通路促进肥胖。
3.5 TREM2与NASH
NASH是NAFLD的严重阶段，以肝脏脂肪变性、慢性炎症和纤维化为病理三联征。在早期NASH中，受损脂肪变性肝细胞释放的胞外脂滴和凋亡碎片诱导肝巨噬细胞TREM2上调，形成TREM2+巨噬细胞亚群。通过与衔接蛋白DAP12结合激活下游信号，有效吞噬凋亡肝细胞（胞葬作用），并与MS4A7协同抑制NLRP3炎症小体激活和IL-1β等促炎因子分泌，同时促进抗炎因子IL-10释放。值得注意的是，NASH进展以独特的“TREM2 mRNA上调伴蛋白耗竭”现象为特征。在人NASH患者和小鼠模型的肝组织中，Trem2 mRNA水平持续升高，而TREM2蛋白表达急剧降低。凋亡肝细胞释放的鞘氨醇-1-磷酸（S1P）与巨噬细胞S1PR1受体结合启动TREM2转录上调的补偿机制，但NASH中持续升高的促炎因子激活金属蛋白酶ADAM17，特异性切割巨噬细胞表面的TREM2蛋白。TREM2蛋白耗竭直接损害巨噬细胞胞葬作用，导致凋亡肝细胞积累和炎症进一步加剧，形成炎症放大的恶性循环，最终驱动脂肪性肝炎向肝硬化甚至肝细胞癌进展。
- 4.
TREM2功能异质性的核心驱动机制
4.1 细胞亚群特异性调控机制
在同一组织微环境中，不同巨噬细胞亚群间TREM2表达和功能表现出显著异质性。在肝组织中，库普弗细胞（KCs）作为驻留巨噬细胞，在NASH早期暴露于凋亡肝细胞来源信号后经历S1P诱导的TREM2转录上调。然而，在慢性代谢应激下，KC凋亡增加和自我更新能力受损导致TREM2蛋白通过ADAM17介导的胞外域脱落快速耗竭。相比之下，单核细胞来源巨噬细胞（Mo-Mφ）作为招募的巨噬细胞群体，在NASH进展期间持续在肝脏中积累，表现出相对增强的TREM2蛋白稳定性，并通过DAP12依赖性信号激活胞葬相关通路。在脂肪组织中，LAMs通过抑制Wnt10b/β-catenin通路维持代谢稳态，而炎症性巨噬细胞TREM2表达显著较低，主要发挥促炎功能。
4.2 微环境信号串扰机制
在不同代谢应激条件下，TREM2与局部微环境中的免疫受体和细胞因子形成复杂的交叉调控网络。TREM2识别多种阴离子配体，包括脂蛋白、磷脂和凋亡细胞膜，特定配体的参与以及局部sTREM2浓度可能塑造下游信号输出。通过DAP12信号传导招募Syk，而通过DAP10信号传导招募PI3K。在HFD诱导的脂肪组织炎症中，TREM2与清道夫受体CD36协同识别氧化脂质，通过Syk-PI3K/Akt通路促进巨噬细胞存活，同时与TLR4形成拮抗相互作用以抑制NF-κB介导的促炎因子释放。在DN高血糖条件下，TREM2与晚期糖基化终产物受体（RAGE）相互作用，一方面通过DAP12/Syk通路抑制巨噬细胞M1极化，另一方面阻断RAGE介导的Smad3磷酸化以减少促纤维化因子分泌。在动脉粥样硬化斑块中，TREM2激活上调LXRα并增强胆固醇外流相关基因（ABCA1和ABCG1）的转录。
4.3 TREM2翻译后修饰（PTMs）的调控作用
蛋白切割是特征最明确的修饰：NASH中持续升高的促炎因子激活金属蛋白酶ADAM17，特异性切割TREM2 ECD产生sTREM2，导致膜结合TREM2减少和胞葬功能丧失。在早期肥胖中，ADAM17活性低，TREM2主要以膜结合形式存在，通过DAP12结合发挥功能。糖基化也参与TREM2功能调节：N79位点糖基化对TREM2向细胞膜运输至关重要，而N20和N79位点糖基化共同调节TREM2细胞内信号传导。
- 5.
TREM2靶向干预策略与临床转化前景
5.1 TREM2靶向干预方法及研究进展
sTREM2作为内源性TREM2激活分子，在DFU模型中已证明治疗潜力。体内给予sTREM2促进巨噬细胞向M2表型极化，增强伤口部位炎症消退、血管生成和胶原沉积，加速溃疡愈合。TREM2激动性抗体（如4D9）在AS模型中显示出前景。在晚期动脉粥样硬化斑块中，4D9治疗通过增强巨噬细胞胞葬作用和减少坏死核心形成改善斑块稳定性。然而，早期AS干预可能通过促进泡沫细胞积累加重病变发展。另一种TREM2激动性抗体AL002a也被报道可减少坏死核心面积并增加纤维帽厚度和胶原沉积。S1P-S1PR1通路诱导肝巨噬细胞TREM2转录上调，S1PR1激动剂FTY720及其衍生物可改善NASH相关病理改变。近年来，靶向TREM2的中药干预作为抗体和小分子方法的补充。活血通络片（HXTLT）通过PPARγ信号通路促进TREM2+巨噬细胞分化，增强动脉粥样硬化病变中的胞葬作用，减少斑块脂质沉积并改善斑块稳定性。黄连解毒汤（HLJDD）在HFD诱导的肥胖模型中被报道通过抑制TREM2/DAP12/Syk通路减轻肥胖相关神经炎症和认知障碍。
5.2 TREM2相关生物标志物的临床转化
Hendrikx等人通过小鼠模型和临床队列分析验证循环sTREM2水平在NASH模型小鼠和NASH患者中显著升高，与NASH严重程度相关，且sTREM2在区分脂肪肝疾病不同阶段方面优于常规实验室参数。另一项纳入218例肝硬度升高患者的研究中，NASH患者血浆TREM2水平约增加一倍，具有高诊断准确性。血浆TREM2水平与NAFLD活动评分（NAS）的个体组织学特征相关，但与纤维化阶段相关性较弱。建立了双重阈值：血浆TREM2水平≤38 ng/mL为NASH最佳排除阈值，≥65 ng/mL为最佳纳入阈值。在AS中，循环sTREM2与患者颈动脉斑块进展相关。脂肪组织TREM2表达与肥胖患者BMI正相关，男性显著高于女性。
5.3 TREM2靶向治疗临床转化的挑战与风险
TREM2在不同疾病阶段和组织环境中表现出高度背景依赖性功能。同一治疗干预在相同疾病的不同阶段可能产生完全相反的结果。鉴于TREM2在多个器官的组织驻留巨噬细胞中广泛表达，系统性调节TREM2可能影响预期靶组织之外的多种巨噬细胞群体。持续TREM2激活或抑制对全身免疫稳态的长期后果尚未全面评估。sTREM2水平升高可能主要反映受体脱落增强而非组织水平TREM2活性增加，且循环sTREM2的多器官来源限制了其作为疾病特异性生物标志物的特异性。
- 6.
TREM2相关新兴交叉领域研究进展
6.1 TREM2与肠道微生物群-代谢轴
Luccia等人首次通过小鼠模型研究将TREM2与肠道微生物生态学联系起来。TREM2缺陷联合抗PD-1治疗诱导促炎性肠道免疫状态，其特征为肠道巨噬细胞激活增强和肠道微生物群中Ruminococcus gnavus显著扩增。口服灌胃Ruminococcus gnavus增强抗PD-1介导的肿瘤控制。机制分析揭示Ruminococcus gnavus富集建立促炎性肠道微环境，促进产生TNF的CD4+ T细胞的扩增、全身循环和肿瘤浸润。这一发现揭示TREM2可能通过调节肠道免疫微环境和肠道微生物群组成远程影响抗PD-1免疫治疗结果。
6.2 TREM2与器官间串扰
Hou等人证明TREM2维持巨噬细胞-肝细胞代谢协调，维持肝脏能量供应并保护从NAFLD向脓毒症相关肝衰竭的转变。肝脏内TREM2+巨噬细胞通过代谢偶联支持肝细胞功能，展示了组织水平上TREM2依赖性细胞间通讯。
- 7.
未解决的科学问题与研究展望
DCM中TREM2的表达谱、细胞定位和具体调控机制尚未完全表征。DR中TREM2双向功能的疾病阶段依赖性、激活阈值和靶细胞特异性仍不清楚。TREM2与其他免疫受体在不同代谢应激条件下协同或拮抗相互作用的差异调控网络及其作为联合治疗靶点的潜力有待进一步研究。TREM2靶向治疗临床转化的主要挑战包括组织特异性递送、最佳治疗窗口和长期安全性。未来研究应聚焦于利用单细胞测序和空间转录组学阐明TREM2的背景下依赖性和异质性功能，开发高特异性选择性TREM2靶向调节剂和精准递送策略，开展多中心大规模临床研究验证TREM2相关生物标志物的诊断和预后价值，以及进一步探索TREM2与肠道微生物群和表观遗传调控的相互作用。
- 8.
结论
代谢性疾病的全球流行及其复杂病理机制构成公共卫生重大挑战。免疫代谢网络失调作为疾病进展的潜在标志性特征，为理解疾病机制和开发靶向治疗提供了关键切入点。作为免疫代谢的关键调节因子，TREM2在代谢性疾病中表现出显著的疾病和背景依赖性功能复杂性，其功能障碍是多种代谢性疾病进展的共同致病机制。全面阐明TREM2调控网络可能有助于发现代谢性疾病精准诊断和风险分层的新生物标志物，同时为开发靶向治疗方法提供新机遇。
