非糖尿病非蛋白尿性慢性肾脏病成人的血压与心血管风险

《Hypertension Research》：Blood pressure and cardiovascular risk in adults with non-proteinuric chronic kidney disease without diabetes

　　

研究人员调查了无糖尿病的非蛋白尿性慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）个体中血压（blood pressure, BP）与心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）风险之间的关联。利用日本的大规模全国性行政索赔和健康检查数据库，研究人员确定了287,238名估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）<60 mL/min/1.73 m²且蛋白尿阴性或微量（trace）的非糖尿病成人。通过将BP作为连续变量和依据2017年美国心脏病学会（American College of Cardiology, ACC）/美国心脏协会（American Heart Association, AHA）指南分类的类别变量进行建模，研究人员检验了BP与CVD事件之间的关联。主要结局是心肌梗死、卒中、心力衰竭和心房颤动的复合结局。多变量Cox回归分析显示，较高的收缩压（systolic BP, SBP）与CVD风险增加相关（危险比[hazard ratio, HR] 每10 mmHg为1.05；95%置信区间[confidence interval, CI] 1.04–1.05）。与正常血压相比，血压升高的HR为1.03（95% CI 1.00–1.07），1级高血压为1.08（1.05–1.11），2级高血压为1.20（1.17–1.24）。限制性立方样条分析显示，当SBP水平高于约130 mmHg时CVD风险增加。然而，在接受降压药物治疗的个体中，观察到U形关联，在SBP水平低于约130 mmHg时风险也明显增加。在无糖尿病的非蛋白尿性CKD个体中，较高的SBP与心血管风险增加呈正相关。然而，在接受降压治疗个体中观察到的U形关联提示，BP与心血管风险之间的关系在该人群中可能较为复杂，突显了个体化临床评估的潜在重要性。

慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）与高血压是心血管疾病（cardiovascular disease, CVD）的主要决定因素。现行指南将估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）降低和蛋白尿（白蛋白尿）视为CKD相关心血管风险的关键标志物。然而，相当一部分个体存在eGFR降低但无蛋白尿，且该非蛋白尿性CKD表型随人口老龄化日益普遍。尽管其临床重要性不断增加，但血压（blood pressure, BP）水平在该人群CVD预防与管理中的作用尚未充分确立。既往研究常将CKD作为同质性疾病评估，未区分蛋白尿性与非蛋白尿性表型，且强化降压的重要性主要在糖尿病和蛋白尿患者中被强调。因此，在无糖尿病的非蛋白尿性CKD成人中，较高BP是否与CVD风险增加相关仍不清楚。此外，既往观察性研究结果不一致，有的显示线性关联，有的显示J形或U形关联，可能受年龄、降压药物使用等临床特征影响，但针对非蛋白尿性CKD人群的效应修饰研究仍缺乏。为此，研究人员利用日本全国健康检查与索赔数据库，对eGFR<60 mL/min/1.73 m²且无蛋白尿和糖尿病的成人开展队列研究，旨在阐明BP水平与主要CVD事件之间的关联，并检验关键临床特征的潜在效应修饰作用。

研究人员从DeSC数据库（DeSC Healthcare Inc.，东京，日本）中纳入2014年4月至2024年8月接受健康检查且满足eGFR<60 mL/min/1.73 m²、尿蛋白阴性或微量、无糖尿病史者，排除既往CVD、肾脏替代治疗史及吸烟、饮酒资料缺失者，最终纳入287,238名参与者。主要结局为心肌梗死（myocardial infarction, MI）、卒中、心力衰竭（heart failure, HF）和心房颤动（atrial fibrillation, AF）的复合终点。多变量Cox回归分析显示，收缩压（systolic BP, SBP）每升高10 mmHg，复合CVD风险增加5%（危险比[hazard ratio, HR] 1.05；95%置信区间[confidence interval, CI] 1.04–1.05）；舒张压（diastolic BP, DBP）每升高10 mmHg，风险增加6%（HR 1.06；95% CI 1.05–1.07）。与正常血压相比，血压升高、1级高血压和2级高血压的HR分别为1.03（95% CI 1.00–1.07）、1.08（1.05–1.11）和1.20（1.17–1.24），呈分级关联。限制性立方样条分析显示，SBP高于约130 mmHg时CVD风险随SBP升高而单调增加；但在接受降压药物治疗的个体中，观察到U形关联，SBP低于约130 mmHg时风险亦增加。该研究发表于《Hypertension Research》，提示在无糖尿病的非蛋白尿性CKD成人中，血压管理具有重要意义，并可能有必要进行个体化临床评估。

技术方法方面，该研究利用日本DeSC数据库（覆盖国民健康保险、协会健康保险和后期高龄者医疗制度），结合行政索赔与年度健康检查数据。BP按2017年美国心脏病学会（American College of Cardiology, ACC）/美国心脏协会（American Heart Association, AHA）指南分为正常、血压升高、1级高血压和2级高血压。采用Cox比例风险回归（三个模型：未调整；调整年龄性别；进一步调整BMI、降压药、糖化血红蛋白、血脂异常、吸烟、饮酒、eGFR、蛋白尿状态），以SBP和DBP作为连续及分类变量进行分析。采用限制性立方样条（4个节点）评估非线性关联，并进行亚组分析（年龄、性别、蛋白尿、eGFR、降压药使用）及8项敏感性分析（竞争风险模型、多重插补、1年诱导期、HF定义修改、糖尿病定义修改、结局不含AF、平均BP、重复eGFR/蛋白尿标准）。所有分析使用Stata v19，双侧P<0.05为显著。

结果方面，分小标题总结：

基线特征：287,238名参与者中位年龄70岁（IQR 66–76），39.0%为男性，中位eGFR为54.9 mL/min/1.73 m²，11.0%有微量蛋白尿，37.9%使用降压药物。按BP分类，正常血压63,615人、血压升高50,961人、1级高血压82,056人、2级高血压90,606人。较高BP类别者男性、高BMI、血脂异常和饮酒比例更高。

血压与心血管事件之间的关联：中位随访3.3年（IQR 1.5–4.8），记录40,548次复合CVD事件。连续变量分析显示SBP和DBP均与复合CVD风险显著相关。限制性立方样条确认SBP与DBP与复合CVD风险的正相关关系，SBP>130 mmHg、DBP>80 mmHg时风险单调增加。分类分析显示更高BP类别与复合CVD风险增加呈分级关联。

个体心血管结局：MI、卒中、HF、AF事件数分别为1,952、13,329、28,972、6,952。较高SBP与所有个体结局风险增加相关，其中MI风险随SBP升高而陡增，DBP趋势类似。

亚组分析：按性别、年龄、蛋白尿状态和eGFR分层时，SBP与CVD风险的正相关总体一致。但在接受降压药物者中观察到U形关联，而不用药者中为正相关。交互作用P值显示性别、年龄、eGFR和降压药使用为显著效应修饰因素（均P<0.05），蛋白尿状态无显著交互（P=0.73）。在BP类别分析中，用药者中2级高血压与正常BP相比HR为1.01（0.96–1.05），未显示风险增加。

敏感性分析：8项敏感性分析结果与主要分析一致，包括竞争风险模型、多重插补、1年诱导期、HF定义修改、糖尿病定义修改、结局不含AF、使用平均BP、重复eGFR/蛋白尿标准等。额外分析纳入22,325名蛋白尿阳性者，发现蛋白尿亚组中SBP与CVD风险的正相关更明显（交互P=0.01）。

讨论部分总结：该研究提示，在无糖尿病的非蛋白尿性CKD成人中，较高SBP与CVD风险增加相关，且这一关联在多数临床亚组中一致，但接受降压治疗者中的U形关联提示该人群BP与CVD风险关系复杂。U形关联可能反映治疗者中潜在心脏功能障碍、用药指征（如心衰）和强化治疗负担等因素，而非低BP本身的直接有害效应。研究优势为大样本和真实世界数据，局限性包括单次BP、eGFR和蛋白尿测量、试纸法蛋白尿敏感性较低、残余混杂、随访期相对较短、结局依赖ICD-10编码、选择偏倚及外推受限。结论为：在这个大规模无糖尿病非蛋白尿性CKD成人队列中，较高BP与主要CVD事件（包括MI、卒中、HF和AF）风险增加相关，且该关联在大多数关键临床亚组中均观察到。尽管不能明确回答较低BP本身是否有害，但在接受降压治疗者中观察到U形关联。这些发现强调该人群血压管理的重要性，同时提示个体化临床评估可能有必要，尤其是对接受降压治疗且SBP较低者。需要进一步随机对照试验来阐明降压在该人群中的心血管效应，因为现有试验证据仍然有限。