《Chemistry & Biodiversity》：Synthesis and Antifungal Activities of Perillyl Alcohol Based 1,3,4-Thiadiazole-Thioether Compounds
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通过活性亚结构拼接策略，设计并合成了33个紫苏醇基1,3,4-噻二唑-硫醚化合物。采用1H NMR、13C NMR和HRMS确认了其结构，并对其体外抗真菌活性进行了评价。在50 mg/L浓度下，目标化合物对禾谷镰刀菌（G. zeae）、灰葡萄孢（B. cine
通过活性亚结构拼接策略，设计并合成了33个紫苏醇基1,3,4-噻二唑-硫醚化合物。采用1H NMR、13C NMR和HRMS确认了其结构，并对其体外抗真菌活性进行了评价。在50 mg/L浓度下，目标化合物对禾谷镰刀菌（G. zeae）、灰葡萄孢（B. cinerea）、立枯丝核菌（R. solani）、禾谷丝核菌（R. cerealis）和梨生囊孢壳（P. piricola）表现出不同程度的抑制活性。其中，化合物V15（R = 3-FC6H4）对G. zeae、R. solani、R. cerealis和P. piricola的抑制效果最强，抑制率分别为77.8%、67.3%、83.9%和86.1%。值得注意的是，其对G. zeae的活性（77.8%）超过了阳性对照百菌清（73.1%），对P. piricola的活性（86.1%）与百菌清（89.3%）相当。研究人员利用比较分子场分析（CoMFA）建立了针对R. cerealis抑制活性的初步三维定量构效关系（3D-QSAR）模型，该模型具有较高的可靠性（r2 = 0.991，q2 = 0.547）。
紫苏醇基1,3,4-噻二唑-硫醚化合物的合成与抗真菌活性研究解读
真菌病害及其产生的真菌毒素污染对全球粮食安全和人类健康构成重大威胁。化学杀菌剂是控制病害、保障作物产量的重要手段，但长期过量使用导致病原菌抗药性问题日益突出，进而迫使用药量增加，加剧了健康和环境风险。因此，开发高效、低毒的新型杀菌剂成为迫切需求。天然活性物质因其结构多样性和特异性生物活性，是发现新农药先导化合物的重要来源。紫苏醇（POH）是一种天然单萜类化合物，广泛存在于紫苏、薰衣草、柑橘等植物精油中，具有高效、广谱、低毒的植物源农药特性，且表现出显著的抗菌活性。1,3,4-噻二唑衍生物作为一类结构独特的五元杂环化合物，具有抗真菌、除草、杀虫、抗病毒等多种生物活性，在农用化学品分子设计中占据重要地位。硫醚衍生物近年来因其广谱的生物活性而在作物保护领域备受关注。基于前期研究发现羟基部分对紫苏醇的抗真菌活性至关重要，研究人员采用活性亚结构拼接策略，将1,3,4-噻二唑药效团通过硫醚键引入紫苏醇骨架，设计合成了一系列新型紫苏醇基1,3,4-噻二唑-硫醚化合物，以期获得具有优良抗真菌活性的新型先导化合物。该研究发表于《Chemistry》。
研究人员以紫苏醇为起始原料，经乙酰化保护羟基、次氯酸钠氯化及与取代1,3,4-噻二唑-2-硫醇的一锅法反应，合成了33个目标化合物（V1–V33），并通过核磁共振氢谱（1H NMR）、核磁共振碳谱（13C NMR）和高分辨质谱（HRMS）确认结构。采用琼脂稀释法在50 mg/L浓度下评价了化合物对五种植物病原真菌的体外抑制活性，以百菌清为阳性对照。利用比较分子场分析（CoMFA）方法，基于SYBYL-X 2.1.1软件构建了针对禾谷丝核菌（R. cerealis）抑制活性的三维定量构效关系（3D-QSAR）模型。数据集包含26个含苯环的目标化合物，其中22个为训练集，4个为测试集。
2.1 合成与结构表征
以紫苏醇为原料，经乙酰化、氯化及一锅法硫醚化反应合成目标化合物，结构经1H NMR、13C NMR和HRMS确认。以化合物V5为例，其波谱数据与预期结构一致。
2.2 抗真菌活性测试
在50 mg/L浓度下，所有目标化合物对五种病原真菌表现出不同程度的抑制活性。化合物V15对禾谷镰刀菌（G. zeae）、立枯丝核菌（R. solani）、禾谷丝核菌（R. cerealis）和梨生囊孢壳（P. piricola）均表现出最强抑制效果，抑制率分别为77.8%、67.3%、83.9%和86.1%。其中对G. zeae的活性超过阳性对照百菌清（73.1%），对P. piricola的活性（86.1%）与百菌清（89.3%）相当。化合物V2对灰葡萄孢（B. cinerea）抑制率最高（63.9%）。进一步测定EC50值表明，V15对G. zeae的EC50为10.64 mg/L，对R. cerealis和P. piricola的EC50分别为26.12和21.76 mg/L，虽高于百菌清，但显示出良好的广谱抗真菌潜力。
2.3 3D-QSAR分析
基于CoMFA方法建立了针对R. cerealis抑制活性的3D-QSAR模型，统计参数为q2 = 0.547，r2 = 0.991，S = 0.044，F = 132.107，表明模型具有良好的预测能力。立体场和静电场贡献分别为47.6%和52.4%，静电场起主导作用。等值线图分析表明，苯环间位引入小体积取代基、邻位和对位引入大体积基团有利于活性提高；间位引入吸电子基团、邻位和对位引入供电子基团可增强抗真菌活性。强吸电子取代基（F、Br、CF3）的活性顺序为间位 > 邻位 > 对位。
3 结论
本研究设计合成了33个紫苏醇基1,3,4-噻二唑-硫醚化合物，通过硫醚键将1,3,4-噻二唑结构单元引入紫苏醇骨架有效增强了抑制活性。化合物V15对G. zeae、R. solani、R. cerealis和P. piricola表现出最强的广谱抗真菌活性。此外，基于CoMFA方法建立了统计可靠的3D-QSAR模型，阐明了化合物结构特征与对R. cerealis抑制活性之间的相关性。该研究为紫苏醇基杂环硫醚衍生物的合理设计和结构优化提供了有价值的参考，对开发新型天然产物源农用化学品具有指导意义。
