高血清多不饱和脂肪酸通过LPC通路增加妊娠期糖尿病风险：一项中国前瞻性巢式病例对照研究

《Journal of Diabetes Research》：High Serum Polyunsaturated Fatty Acids for the Increased Risk of Gestational Diabetes Mellitus Through LPC Pathways: A Prospective Nested Case–Control Study in China

　　

： 目的：本研究旨在探讨：（1）妊娠早期血清多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid, PUFA）种类是否与妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）风险相关；（2）溶血磷脂酰胆碱18:0（lysophosphatidylcholine, LPC18:0）是否可在统计学上解释中国孕妇中上述关联。 材料与方法：研究人员在中国天津开展了一项前瞻性队列中嵌套的1:1年龄匹配病例对照研究，共纳入486名孕妇。采用最小绝对收缩和选择算子（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator, LASSO）逻辑回归分析以识别与GDM独立相关的PUFA种类。采用条件逻辑回归计算比值比（odds ratio, OR）及其95%置信区间（confidence interval, CI）。采用Sobel中介分析评估LPC18:0的潜在统计学作用。 结果：在病例组与对照组间存在显著差异的5种PUFA种类中，花生四烯酸（arachidonic acid, AA, 20:4）和二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA, 22:6）被筛选出并进一步分析。高AA（≥3.63 nmol/mL）和高DHA（≥0.59 nmol/mL）与GDM风险增加相关，多变量调整后OR分别为2.89（95% CI: 1.84–4.54）和2.90（95% CI: 1.82–4.63）。上述关联在孕前超重/肥胖女性中更为显著（AA, OR: 5.32, 95% CI: 2.48–11.42；DHA, OR: 3.39, 95% CI: 1.65–6.99）。进一步调整高LPC18:0后，AA（OR: 0.90, 95% CI: 0.45–1.80）和DHA（OR: 0.97, 95% CI: 0.51–1.85）与GDM风险的关联大幅减弱，Sobel检验p值均<0.0001。 结论：妊娠早期血清AA和DHA水平升高与GDM风险增加相关。LPC18:0可能在统计学上部分解释上述观察到的关联。

论文解读：血清多不饱和脂肪酸与妊娠期糖尿病风险关联及LPC18:0中介作用的研究

一、研究背景与目的

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus, GDM）是妊娠期首次发现或发生的糖代谢异常，全球影响7%–25%的妊娠。近年来其患病率持续上升，且与母婴短期产科并发症及远期心血管代谢风险密切相关。干预性研究证据提示，妊娠早期启动的预防策略可能比晚期干预更为有效，因此识别与后续GDM风险相关的孕早期代谢改变，有助于深化对GDM病理生理机制的理解并支持早期风险评估。

多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acid, PUFA）种类具有不同的生物学活性。二十二碳六烯酸（docosahexaenoic acid, DHA）作为代表性n-3 PUFA，通常参与抗炎和促消退过程；而花生四烯酸（arachidonic acid, AA）作为代表性n-6 PUFA，可作为促炎脂质介质的前体。然而，多项研究报道GDM女性孕期循环中部分n-3和n-6 PUFA水平更高或与GDM风险增加相关，这与n-3 PUFA代谢保护的传统观点不一致。一种可能的解释是，循环PUFA水平升高并不必然反映增强的生物学活性或膳食摄入，而可能提示在早期代谢功能障碍背景下脂质动员、PUFA利用或磷脂重塑的改变。

GDM以胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱和慢性低度炎症为特征。Lands循环参与磷脂重塑，可能在PUFA释放与溶血磷脂酰胆碱（lysophosphatidylcholine, LPC）生成之间提供生化联系。研究人员既往脂质组学研究已识别LPC18:0为GDM相关脂质介质。基于上述框架，LPC18:0可能有助于解释循环PUFA种类改变与后续GDM风险之间的关联。因此，本研究旨在探讨：（1）妊娠早期血清PUFA种类是否与后续GDM风险相关；（2）LPC18:0是否可在统计学上解释所选血清PUFA种类与GDM风险之间的关联。

二、研究设计与方法

本研究为在中国天津六个中心城区基于人群的前瞻性妊娠队列中开展的巢式病例对照研究。孕妇于2010年10月至2012年8月在常规产前GDM筛查项目下入组。在22,302名符合条件的队列参与者中，2,991名在首次产前检查时提供了空腹血样并随访至妊娠中期GDM筛查。排除227名无GDM筛查记录者后，剩余2,764名女性中243名被诊断为GDM并作为病例。对照组从完成GDM筛查且血糖正常的女性中随机选择，每个病例按孕产妇年龄±1岁匹配1名对照，最终形成243对病例对照，共486名女性。

GDM依据天津产前保健系统标准化两步筛查程序确定。在24–28孕周，所有女性接受非空腹50g、1小时葡萄糖激发试验（glucose challenge test, GCT），血浆葡萄糖≥7.8 mmol/L者转诊至GDM门诊接受75g、2小时口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test, OGTT）。GDM依据国际糖尿病与妊娠研究组协会（International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups, IADPSG）标准诊断。孕早期空腹血清样本采用液相色谱-串联质谱法（liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS）定量PUFA种类和LPC18:0，检测的PUFA种类包括FFA18:2、FFA20:2、FFA20:4、FFA20:5和FFA22:6。

统计分析采用SAS 9.4和R 4.4.1软件。最小绝对收缩和选择算子（Least Absolute Shrinkage and Selection Operator, LASSO）逻辑回归用于在减少候选变量共线性的同时识别与GDM最稳健相关的PUFA种类，采用10折交叉验证选择最优调参参数。所选PUFA种类进一步通过限制性立方样条（restricted cubic spline, RCS）分析评估与GDM风险的非线性关联，并按中位数二分类。条件逻辑回归用于估计比值比（odds ratio, OR）和95%置信区间（confidence interval, CI）。按孕前体质指数（body mass index, BMI）24 kg/m²为界进行分层分析。采用Spearman相关分析评估所选PUFA种类与LPC18:0的相关性，并通过额外调整高LPC18:0评估关联的衰减程度，Sobel检验用于评估LPC18:0的统计学中介效应。

三、研究结果

3.1 孕妇临床特征

共纳入486名孕妇，平均年龄29.2±3.1岁，入组时中位孕周为10.0（9.0–11.0）周。与对照组相比，GDM女性体重、孕前BMI、收缩压、舒张压、丙氨酸氨基转移酶、LPC18:0和GCT血糖水平更高，且更可能有一级亲属糖尿病家族史。

3.2 孕妇血清PUFA种类特征

所有检测到的PUFA种类（FFA18:2、FFA20:2、FFA20:4、FFA20:5和FFA22:6）在GDM亚组中的浓度均高于对照组，且所有PUFA浓度在全部GDM组与对照组之间的差异均具有统计学显著性。

3.3 FFA20:4和FFA22:6与GDM的关联

LASSO逻辑回归分析在λ=0.0523时筛选出FFA20:4和FFA22:6两个PUFA种类。RCS分析显示FFA20:4和FFA22:6均与GDM风险呈显著非线性正相关。单因素分析中，高FFA20:4（≥3.63 nmol/mL）和高FFA22:6（≥0.59 nmol/mL）均与GDM风险增加相关，粗OR分别为2.76（95% CI: 1.85–4.11）和2.84（95% CI: 1.89–4.28）。多变量模型中，调整其他协变量后，高FFA20:4和高FFA22:6与GDM的OR分别为2.89（95% CI: 1.84–4.54）和2.90（95% CI: 1.82–4.63）。在孕前BMI较高的女性中，高FFA20:4和高FFA22:6与GDM的调整后OR分别增至5.32（95% CI: 2.48–11.42）和3.39（95% CI: 1.65–6.99）。

3.4 LPC18:0对FFA20:4和FFA22:6与GDM风险关联的中介效应

LPC18:0与AA和DHA均呈中等程度相关。中介分析中，FFA20:4和FFA22:6均与高LPC18:0显著相关（OR: 6.31, 95% CI: 4.11–9.70；OR: 4.90, 95% CI: 3.24–7.43）。高LPC18:0与GDM风险增加强相关（OR: 17.05, 95% CI: 7.72–37.66；OR: 16.47, 95% CI: 7.59–35.76）。调整高LPC18:0后，FFA20:4或FFA22:6与GDM风险的直接关联不再显著，且中介效应显著（Sobel检验p<0.0001）。

四、讨论与结论

本研究发现，后续发展为GDM的女性在妊娠早期血清PUFA水平升高。在检测的PUFA种类中，FFA20:4（AA）和FFA22:6（DHA）被LASSO模型筛选出并与GDM风险增加相关，这些关联在孕前BMI较高的女性中更为显著。进一步调整高LPC18:0后，AA和DHA与GDM风险的关联大幅减弱且不再具有统计学显著性，提示LPC18:0可能在统计学上部分解释所选血清PUFA种类与GDM风险之间的关联。

讨论部分指出，AA和DHA具有不同的生物学角色，但循环PUFA浓度并不必然反映其生物学活性或功能效应。妊娠早期血清DHA升高可能更应被理解为高代谢风险女性脂质动员、脂肪酸利用或磷脂重塑改变标志，而非DHA本身的直接致病作用。Lands循环涉及磷脂酰胆碱重塑，在去酰化步骤中磷脂酶A2可水解磷脂酰胆碱的脂肪酰链，释放包括AA和DHA在内的游离脂肪酸并生成LPC。因此，血清PUFA种类与LPC18:0的相关变化可能反映磷脂重塑的改变。LPC种类也被认为与炎症和代谢紊乱相关，LPC18:0可能代表一种脂质相关炎症或代谢标志物，有助于解释所选循环PUFA种类与GDM风险之间的关联。

研究结论：在这项巢式病例对照研究中，妊娠早期血清PUFA水平升高，尤其是AA和DHA，与GDM风险增加相关。这些关联在孕前BMI较高的女性中更为显著。进一步调整LPC18:0后，AA和DHA与GDM风险的关联大幅减弱，提示LPC18:0可能在统计学上部分解释上述观察到的关联。该研究发表在《Journal of Diabetes Research》上，其公共卫生意义在于，尽管PUFA种类传统上被认为对母体代谢和胎儿发育重要，但妊娠早期循环PUFA水平升高也可能作为GDM高风险女性代谢紊乱的生物标志物。结合肥胖状态和循环脂质谱的评估可能有助于识别GDM高危女性。未来需开展纵向和实验研究以验证这些发现并阐明潜在生物学机制。